DL-nebivolol hydrochloride | 152520-56-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: DL-nebivolol hydrochloride
• 英文别名: nebivolol hydrochloride；rac-nebivolol hydrochloride；(1R)-1-[(2R)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2-[[(2R)-2-[(2S)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2-hydroxyethyl]amino]ethanol;hydrochloride
• CAS: 152520-56-4
• 化学式: C₂₂H₂₅F₂NO₄*ClH
• 分子量: 441.903
• InChiKey: JWEXHQAEWHKGCW-VCVZPGOSSA-N

物化性质

• 熔点：
  220-222°C
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.66
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  75.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,N
• 安全说明：
  S60,S61
• 危险类别码：
  R22,R50/53
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932999099
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• 危险标志：
  GHS07,GHS09
• 危险性描述：
  H302,H410
• 危险性防范说明：
  P301 + P312 + P330

制备方法与用途

生物活性

在兔肺β1-肾上腺素受体结合实验中，Nebivolol HCl (R-65824)选择性阻断β1受体，IC50为0.8 nM。

靶点

Target	Value
β1-adrenoceptor	0.8 nM

体外研究

在制备兔肺膜时，Nebivolol 对 beta 1-肾上腺素受体位点具有高亲和性和高度选择性。(K_i 值为0.9 nM，beta 2/beta 1比例为50)。当CGP 207.12 A (300 nM, K_i β2) 或ICI 118.551 (50 nM, K_i β1)存在时，通过3H-CGP 12.1777竞争实验判断Nebivolol对β1-肾上腺素受体的K_i (β2)/K_i (β1) 值为40.7。Nebivolol作用于冠状动脉平滑肌细胞(haCSMCs)及内皮细胞(haECs)，降低细胞增殖，这种作用存在浓度和时间依赖性。Nebivolol处理haCSMCs 7天，引起细胞生长明显降低，IC50为6.1 μM, 且抑制生长因子PDGF-BB、bFGF及TGFβ刺激加速的haCSMC增殖，IC50分别为6.8 μM、6.4 μM 和7.7 μM。在浓度为10-5 M时，Nebivolol处理haCSMCs 48小时，诱导适度凋亡，凋亡率达23%，并降低S期细胞数量，从16%降到5%。

体内研究

Nebivolol(开始时静脉注射10分钟，然后口服处理)处理患心肌梗塞 (MI) 大鼠，可降低心肌凋亡，并可通过NO调节。Nebivolol显著阻断左心室 (LV) 压力变化，降低全部和局部凋亡心肌细胞。同时，Nebivolol处理患心肌梗塞大鼠，稍微降低了平均血压(MBP)。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  nebivolol 在 盐酸 作用下， 以 水 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以96.7%的产率得到DL-nebivolol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING NEBIVOLOL
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE NÉBIVOLOL

  摘要：

  本发明涉及一种制备尼比洛尔的方法，更具体地说，涉及一种改进的去苄基化方法，用于制备具有高纯度的尼比洛尔的化合物（II）的方法。

  公开号：

  WO2010049455A1

文献信息

• Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
  申请人：Garvey S. David

  公开号：US20050059655A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  The invention describes novel nitrosated and/or nitrosylated diuretic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and novel compositions comprising at least one nitrosated and/or nitrosylated diuretic compound, and, optionally, at least one nitric oxide donor and/or at least one therapeutic agent. The invention also provides novel compositions and kits comprising at least one diuretic compound of the invention, that is optionally nitrosated and/or nitrosylated, and, optionally, at least one nitric oxide donor compound and/or at least one therapeutic agent. The invention also provides methods for (a) treating conditions resulting from excessive water and/or electrolyte retention; (b) treating cardiovascular diseases; (c) treating renovascular diseases; (d) treating diabetes; (e) treating diseases resulting from oxidative stress; (f) treating endothelial dysfunctions; (g) treating diseases caused by endothelial dysfunctions; (h) treating cirrhosis; (j) treating pre-eclampsia; (k) treating osteoporosis; and (l) treating nephropathy.

  该发明描述了新颖的亚硝基化和/或亚硝酰化利尿化合物或其药用盐，以及包含至少一种亚硝基化和/或亚硝酰化利尿化合物的新型组合物，以及可选地至少一种一氧化氮供体和/或至少一种治疗剂。该发明还提供了包含该发明中至少一种利尿化合物的新型组合物和试剂盒，该利尿化合物可选择地亚硝基化和/或亚硝酰化，并且可选地至少一种一氧化氮供体化合物和/或至少一种治疗剂。该发明还提供了用于(a)治疗由于过多水分和/或电解贮留引起的疾病；(b)治疗心血管疾病；(c)治疗肾血管疾病；(d)治疗糖尿病；(e)治疗由氧化应激引起的疾病；(f)治疗内皮功能障碍；(g)治疗由内皮功能障碍引起的疾病；(h)治疗肝硬化；(j)治疗子痫前期；(k)治疗骨质疏松症；和(l)治疗肾病的方法。
• Process for preparation of racemic Nebivolol
  申请人：Bader Thomas

  公开号：US20070149612A1

  公开（公告）日：2007-06-28

  A process of making racemic [2S*[R*[R*[R*]]]] and [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α′-[iminobis(methylene)]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] of the compound of the formula (I) and its pure [2S*[R*[R*[R*]]]]- and [2R*[S*[S*[S*]]]]-enantiomer compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  将化合物的立体异构体制备成racemic [2S*[R*[R*[R*]]]]和[2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α,α′-[iminobis(methylene)]bis[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的过程，以及其纯[2S*[R*[R*[R*]]]]-和[2R*[S*[S*[S*]]]]-对映体化合物及其药用可接受的盐。
• [EN] PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF INTERMEDIATES OF NEBIVOLOL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'INTERMÉDIAIRES DU NÉBIVOLOL
  申请人：MENARINI INT OPERATIONS LUXEMBOURG SA

  公开号：WO2017125900A1

  公开（公告）日：2017-07-27

  The present invention relates to a novel process for the synthesis of the intermediate compounds constituted by chromanyl haloketones of formula III and 6-fluoro-2-(oxiran-2-yl) chromans of formula I. The intermediates thus obtained can be used for the synthesis of Nebivolol.

  本发明涉及一种用于合成由式III的氯基酮和式I的6-氟-2-(环氧丙烷-2-基)色苷组成的中间化合物的新工艺。因此获得的中间体可用于合成尼比地尔。
• [EN] NITRIC OXIDE RELEASING AMINO ACID ESTER COMPOUND, COMPOSITION AND METHOD OF USE<br/>[FR] COMPOSÉ D'ESTER D'ACIDE AMINÉ LIBÉRANT UN OXYDE NITRIQUE, COMPOSITION ET  PROCÉDÉ D'UTILISATION
  申请人：ORAL DELIVERY TECHNOLOGY LTD

  公开号：WO2010034118A1

  公开（公告）日：2010-04-01

  There is provided amino acid ester compounds comprising at least one nitric oxide releasing group, pharmaceutically acceptable salts thereof and compositions thereof. These compounds involve an amino acid side-chain or an amino acid derivative thereof and a nitric oxide releasing group as depicted in the following structures: wherein R1 is either an ethyl or an amino acid side-chain group or an amino acid derivative thereof and R2 is an amino acid side-chain group or an amino acid derivative thereof and n is an integer from 1 to 10.

  提供的氨基酸酯化合物包括至少一个释放一氧化氮基团的化合物，其药学上可接受的盐和组合物。这些化合物涉及氨基酸侧链或其衍生物以及释放一氧化氮基团，如下面的结构所示：其中R1是乙基或氨基酸侧链基团或其衍生物，R2是氨基酸侧链基团或其衍生物，n是从1到10的整数。
• Zr-Catalyzed Kinetic Resolution of Allylic Ethers and Mo-Catalyzed Chromene Formation in Synthesis. Enantioselective Total Synthesis of the Antihypertensive Agent (<i>S</i>,<i>R</i>,<i>R</i>,<i>R</i>)-Nebivolol
  作者：Charles W. Johannes、Michael S. Visser、Gabriel S. Weatherhead、Amir H. Hoveyda

  DOI：10.1021/ja981378o

  日期：1998.8.1

  resolutions of cycloheptenyl styrenyl ethers 8 and 16, which are subsequently treated with 4 mol % Mo(CHCMe2Ph)(N(2,6-(i-Pr)2C6H3))(OCMe(CF3)2)2 to afford chiral nonracemic 2-substituted chromenes (R,R)-9 and (S,R)-17. Since the present retrosynthetic analysis dissects the molecule into two chromene fragments, both the (R) and (S) antipodes of (EBTHI)Zr catalyst are required. Accordingly, Buchwald's

  描述了抗高血压剂 (S,R,R,R)-奈必洛尔 (3) 的第一个对映选择性全合成。该合成包括环庚烯基苯乙烯基醚 8 和 16 的高效 (EBTHI) Zr 催化动力学拆分，随后用 4 mol % Mo(CHCMe2Ph)(N(2,6-(i-Pr)2C6H3))(OCMe (CF3)2)2 得到手性非外消旋 2-取代色烯 (R,R)-9 和 (S,R)-17。由于目前的逆合成分析将分子分解为两个色烯片段，因此需要 (EBTHI) Zr 催化剂的 (R) 和 (S) 对映体。因此，Buchwald 的高效拆分过程用于拆分外消旋-(EBI)ZrCl2（来自市售外消旋-(EBI)ZrCl2 的催化氢化），从而通过单一过程获得两种必需的过渡金属手性催化剂。