N-甲基-N-[2-[[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-1H-吲哚-3-乙酰胺 | 853138-65-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-甲基-N-[2-[[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-1H-吲哚-3-乙酰胺
• 英文名称: PG-01
• 英文别名: 2-[(2-1H-indol-3-ylacetyl)methylamino]-N-(4-isopropylphenyl)-2-phenylacetamide；2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-methyl-amino]-N-(4-isopropyl-phenyl)-2-phenyl-acetamide；2-[(2-1H-indol-3-ylacetyl)methylamino]-N-(4-isopropyl-phenyl)-2-phenylacetamide；2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-methylamino]-N-(4-isopropylphenyl)-2-phenylacetamide；2-[[2-(1H-indol-3-yl)acetyl]-methylamino]-2-phenyl-N-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide
• CAS: 853138-65-5
• 化学式: C₂₈H₂₉N₃O₂
• 分子量: 439.557
• InChiKey: PQAYCXMQTUEDRD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  704.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.217±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  65.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

生物活性

PG01 是一种有效的 CFTR Cl- 通道增效剂。它对 E193K、G970R 和 G551D (CFTR 突变体) 都有效，其 Kd 值分别为 0.22 μM、0.45 μM 和 1.94 μM。PG01 对 ΔF508（Ka 为 0.3 μM）也有效。在添加 Forskolin 后，PG01 可以增加 ΔF508-CFTR Cl- 电流。

靶点

CFTR

体外研究

PG01 本身不会激活 ΔF508-CFTR，在添加 0.5 和 2 μM Forskolin 后会产生显著的 ΔF508-CFTR Cl- 离子流。在 100 nM 浓度下，PG01 强烈刺激通道活动，并观察到多个通道开启。对于 G551D-CFTR 激活，PG01 的 Kd 值为 1 μM，约为 genistein 的 100 倍。PG01 对 G1349D-CFTR 的激活效力更强，仅需 40 nM 浓度即可产生大量电流。在表达 G551D- 和 G1349D-CFTR 的细胞中观察到这些电流，并且它们对 CFTRinh-172 敏感，在未转染的细胞中没有检测到。

体内研究

PG01 在大鼠中的药代动力学分析通过单次静脉注射（5 mg/kg）后的多次血浆浓度测量进行。PG01 的药代动力学符合两室模型，半衰期分别为 <5 分钟和 130 分钟，分布容积为 4 L。微粒体代谢研究以及大鼠药代动力学分析表明，PG01 相比 SF-03 具有更快的代谢速率。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (甲基{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}氨基)(苯基)乙酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 N-甲基-N-[2-[[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-1H-吲哚-3-乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Phenylglycine and Sulfonamide Correctors of Defective ΔF508 and G551D Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Chloride-Channel Gating

  摘要：

  囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）氯离子通道突变会导致囊性纤维化。ΔF508突变会产生通道门控和细胞处理缺陷，而G551D突变则主要产生门控缺陷。为了确定门控的校正因子，在上皮细胞中通过碘化物摄取测定筛选了 50,000 种不同的小分子，这些细胞共同表达了 ΔF508-CFTR 和一种荧光卤化物指示剂（黄色荧光蛋白-H148Q/I152L）。通过对超过 1000 种结构类似物进行二次分析和测试，发现了两类新型ΔF508-CFTR 门控缺陷校正器（"增效剂"），它们具有纳摩尔效力，在人类ΔF508 和 G551D 细胞中具有活性。苯甘氨酸类最有效的化合物 2-[(2-1H-吲哚-3-基乙酰基)-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)-2-苯乙酰胺在福斯可林存在下可逆地激活了ΔF508-CFTR，K a ∼ 70 nM，还激活了 CFTR 门控突变体 G551D 和 G1349D，K a 值分别为 ∼ 1100 和 40 nM。最有效的磺酰胺是 6-（乙基苯基氨基磺酰基）-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸环庚酰胺，其激活 ΔF508-CFTR 的 K a ∼ 20 nM。在细胞附着贴片钳实验中，苯甘氨酸-01（PG-01）和磺胺-01（SF-01）通过减少爆发间关闭时间使通道开放概率增加了 5 倍以上。这些化合物的一个有趣特性是能与 cAMP 激动剂协同作用。微粒体代谢研究和大鼠药代动力学分析表明，PG-01 的代谢速度明显快于 SF-03。苯甘氨酸和磺酰胺化合物可能适用于由门控突变体引起的囊性纤维化的单药治疗，也可能适用于具有显著ΔF508-CFTR血浆膜表达的ΔF508受试者亚群。

  DOI：

  10.1124/mol.105.010959

文献信息

• Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
  申请人：VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED

  公开号：US20160095858A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The present invention features a compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 3 , W, X, Y, Z, n, o, p, and q are defined herein, for the treatment of CFTR mediated diseases, such as cystic fibrosis. The present invention also features pharmaceutical compositions, method of treating, and kits thereof.

  本发明涉及一种具有以下化学式I的化合物： 或其药用可接受的盐，其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，W，X，Y，Z，n，o，p和q在此处定义，用于治疗CFTR介导的疾病，如囊性纤维化。本发明还涉及药物组合物、治疗方法和相关工具包。
• [EN] MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉGULATEUR DE LA CONDUCTANCE TRANSMEMBRANAIRE DE LA FIBROSE KYSTIQUE
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2017173274A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present disclosure features a compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R1, R2, W, X, Z, n, p, and Rings A and B are defined herein, for the treatment of CFTR mediated diseases, such as cystic fibrosis. The present disclosure also features pharmaceutical compositions, method of treating, and kits thereof.

  本公开涉及一种具有化学式I的化合物：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、W、X、Z、n、p以及环A和环B在此处被定义，用于治疗CFTR介导的疾病，如囊性纤维化。本公开还涉及药物组合物、治疗方法以及相关工具包。
• [EN] COMPOUNDS HAVING ACTIVITY IN INCREASING ION TRANSPORT BY MUTANT-CFTR AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS AYANT UNE ACTIVITÉ AUGMENTANT LE TRANSPORT IONIQUE GRÂCE À LA CFTR MUTANTE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2009051910A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  The invention provides compositions, pharmaceutical preparations and methods for increasing activity of a mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein (mutant-CFTR). The compositions pharmaceutical preparations and methods are useful for the study and treatment of disorders associated with mutant-CFTR, such as cystic fibrosis. The compositions and pharmaceutical preparations of the invention may comprise one or more phenylglycine-containing compounds of the invention, or an analog or derivative thereof.

  这项发明提供了用于增加突变型囊性纤维化跨膜传导调节器蛋白（突变-CFTR）活性的组合物、药物制剂和方法。该发明的组合物、药物制剂和方法对于研究和治疗与突变-CFTR相关的疾病，如囊性纤维化，非常有用。该发明的组合物和药物制剂可能包括该发明的一个或多个含有苯基甘氨酸的化合物，或其类似物或衍生物。
• Compounds Having Activity in Correcting Mutant-CFTR Processing and Uses Thereof
  申请人：Kurth Mark J.

  公开号：US20100273839A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The invention provides compositions, pharmaceutical preparations and methods for increasing activity of a mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein (mutant-CFTR). The compositions pharmaceutical preparations and methods are useful for the study and treatment of disorders associated with mutant-CFTR, such as cystic fibrosis. The compositions and pharmaceutical preparations of the invention may comprise one or more bithiazole-containing compounds of the invention, or an analog or derivative thereof.

  本发明提供了用于增加突变囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白（突变CFTR）活性的组合物、制药制剂和方法。该组合物、制药制剂和方法可用于突变CFTR相关的疾病的研究和治疗，如囊性纤维化。本发明的组合物和制药制剂可以包含本发明的一种或多种双噻唑含有化合物，或其类似物或衍生物。
• Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention
  申请人：Ironwood Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP2671584A2

  公开（公告）日：2013-12-11

  Methods for reducing the risk of or treating a disorder associated with fluid and/or salt retention in a patient are described. The methods include administering to the patient an agent selected from: a) an agent that reduces sodium absorption in the intestine; b) an agent that increases anion secretion in the intestine; or c) an agent that both reduces sodium absorption in the intestine and increases anion secretion in the intestine.

  本文描述了降低患者发生与体液和/或盐潴留有关的疾病的风险或治疗这种疾病的方法。这些方法包括向患者施用选自以下几种的制剂：a) 减少肠道钠吸收的制剂；b) 增加肠道阴离子分泌的制剂；或 c) 既减少肠道钠吸收又增加肠道阴离子分泌的制剂。