Pitolisant; 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶 | 362665-56-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: Pitolisant; 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶
• 中文别名: Pitolisant;1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶；皮托利桑
• 英文名称: pitolisant
• 英文别名: 1-(3-(3-(4-chlorophenyl)propoxy)-propyl)piperidine；1-(3-(3-(4-chlorophenyl)propoxy)propyl)piperidine；1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]piperidine；1-{3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine；3-(4-chlorophenyl)propyl 3-piperidinopropyl ether
• CAS: 362665-56-3
• 化学式: C₁₇H₂₆ClNO
• mdl: MFCD18782650
• 分子量: 295.853
• InChiKey: NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  398.7±32.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.056
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

Pitolisant 主要通过肝脏中的 CYP2D6 代谢，其次是通过 CYP3A4。主要的无结合代谢物是 BP2.941（哌啶 N-氧化物）和 BP2.951（5-氨基戊酸）。代谢物可以进一步与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，并氧化到最小程度。Pitolisant 的大多数代谢物没有保留显著的药理活性。还鉴定出了几种结合型代谢物；主要的结合型非活性代谢物是 O-脱烷基化脱饱和 Pitolisant 的酸代谢物的甘氨酸结合物和单羟基脱饱和 Pitolisant 的酮代谢物的葡萄糖苷酸。由于其在大脑中广泛代谢，因此如果肝功能受损，Pitolisant 的系统暴露量可能会增加，从而增加药物的不良事件。建议在中度肝功能损害患者中调整 Pitolisant 的剂量。

Pitolisant is primarily metabolized by CYP2D6 and to a lesser extent by CYP3A4 in the liver. The major non-conjugated metabolites are BP2.941 (piperidine N-oxide) and BP2.951 (5-aminovaleric acid). Metabolites can further undergo conjugation with glycine or glucuronic acid, and oxidation to a minimal extent. Most metabolites of pitolisant do not retain considerable pharmacological activities. Several conjugated metabolites were also identified; the major conjugated inactive metabolite was a glycine conjugate of the acid metabolite of O-dealkylated desaturated pitolisant and a glucuronide of a ketone metabolite of monohydroxy desaturated pitolisant. Due to its extensive metabolism in the liver, the systemic exposure of pitolisant thus adverse events of the drug may be elevated in case of compromised liver function. The dosage adjustments for pitolisant is advised in patients with moderate hepatic impairment.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在安慰剂对照的试验中，对嗜睡症患者使用pitolisant，治疗期间一小部分患者出现了轻微的血清转氨酶升高，但酶升高的比例与接受安慰剂的患者相似。在预注册试验中，没有出现因pitolisant引起的临床上明显的肝损伤或伴有黄疸的血清转氨酶升高的情况。自从2017年在欧洲和2020年在美国获得批准以来，没有文献描述因pitolisant引起的临床上明显的肝损伤。

In placebo-controlled trials of pitolisant in patients with narcolepsy, minor serum aminotransferase elevations occurred in a small proportion of patients during therapy, but rates of enzyme elevations were similar to those in placebo recipients. In preregistration trials, there were no instances of clinically apparent liver injury or serum aminotransferase elevations with jaundice attributable to pitolisant. Since its approval in Europe in 2017 and the United States in 2020, there have been no publications describing clinically apparent liver injury due to pitolisant.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

母乳喂养期间使用的总结：目前没有关于哺乳期间使用匹托西安的临床信息。然而，母乳中的量似乎很低，预计不会对哺乳婴儿造成任何不良影响。如果母亲需要匹托西安，这并不是停止哺乳的理由。在更多的安全数据可用之前，哺乳期间应谨慎监测婴儿使用匹托西安。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of pitolisant during breastfeeding. However, amounts in breastmilk appear to be low and would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. If pitolisant is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding. Until more safety data are available, pitolisant should be used with careful infant monitoring during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

多西环素对实验动物的致癌作用强于四环素。

The serum protein binding of pitolisant is approximately 91% to 96%. Pitolisant is mainly bound to serum albumin and alpha-1 glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Pitolisant 口服给药后迅速且良好吸收，药物吸收率可达 90%。在健康个体口服 20 毫克剂量后，Cmax 大约是 30 ng/mL。每日一次口服 Pitolisant 35.6 毫克后，平均稳态 Cmax 和 AUC 分别为 73 ng/mL 和 812 ngxhr/mL。Tmax 通常在给药后大约 3 小时达到。在重复给药后，稳态血浆浓度在给药 5-6 天后达到，但达到稳态的时间个体间差异据报道较大。Pitolisant 的绝对生物利用度尚未确定。

Pitolisant is rapidly and well absorbed following oral administration, resulting in the drug being 90% absorbed. In healthy individuals receiving an oral dose of 20 mg, the Cmax was approximately 30 ng/mL. Following oral administration of pitolisant 35.6 mg once daily, the mean steady state Cmax and AUC were 73 ng/mL and 812 ngxhr/mL, respectively. The Tmax was typically reached approximately 3 hours following administration. Following repeated dosing, the steady-state plasma concentration is achieved after 5-6 days of administration but the inter-individual variability in the time to reach steady-state is reported to be high. The absolute bioavailability of pitolisant has not been determined.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在大约63%的总消除量通过肾脏排泄进入尿液作为无活性的非结合代谢物BP2.951和甘氨酸结合代谢物后，大约25%的总给药量通过呼出气体以代谢物形式排出，少量（小于3%）的药物可以在粪便中回收。

Following hepatic metabolism, about 63% of total elimination occurs via renal excretion into the urine as an inactive non-conjugated metabolite BP2.951 and a glycine conjugated metabolite. About 25% of the total dose administered is excreted through expired air as metabolites, and a small fraction (<3%) of drug can be recovered in faeces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在健康男性成人单次和多次口服pitolisant的剂量在1到240毫克之间时，表观分布容积（V/F）介于1100到2825升之间。Pitolisant被认为在红细胞和血浆之间均匀分布。在大鼠和猴子静脉注射pitolisant后，稳态下的表观分布容积大约是总体水的10倍。Pitolisant能穿过血脑屏障和胎盘，在大鼠的乳汁中也发现了pitolisant。

Following single and multiple oral dosing of pitolisant to healthy male adults at doses between 1 and 240 mg, the apparent volume of distribution (V/F) ranges from 1100 to 2825 L. Pitolisant is thought to be equally distributed between red blood cells and plasma. Following intravenous administration of pitolisant in rats and monkeys, the apparent Vd at steady-state was approximately 10-fold greater than total body water. Pitolisant crosses the blood-brain barrier and placenta, and was found in milk in rats.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单次给药35.6毫克后，匹托利生的表观口服清除率（CL/F）为43.9升/小时。预计随着年龄的增长，清除率会降低。

The apparent oral clearance (CL/F) of pitolisant was 43.9 L/hr following a single dose of 35.6 mg. The clearance rate is expected to be lower with increasing age.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

治疗发作性睡病药物

替洛利生是一种选择性组胺H3受体反向激动剂，在欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)分别获得了孤儿药认定，并被美国FDA认定为突破性治疗药物。2023年6月30日，琅钰集团宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准盐酸替洛利生片(铧可思®)用于治疗发作性睡病成人患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝倒。

概述

发作性睡病(Narcolepsy)是全球公认的罕见病，是一种罕见的睡眠/觉醒障碍疾病，通常被认为是终身性疾病。临床上以日间过度嗜睡(excessivedaytimesleepiness, EDS)、猝倒(cataplexy)、入睡前幻觉、睡眠瘫痪和夜间睡眠紊乱为主要特征，严重影响患者的生活质量、工作或学习能力以及身心健康。

药理作用

替洛利生（Pitolisant）由法国Bioprojet研发，是一款first-in-class选择性组胺3（H3）受体拮抗剂/反向激动剂。该药通过一种全新的作用机制发挥作用，即通过增强组胺能神经元活性，增加大脑中促进觉醒的神经递质组胺的合成和释放，从而提高患者的清醒度和警觉性。Pitolisant于2019年8月获FDA批准上市，是第一个也是唯一一个不受美国缉毒局管制的治疗发作性睡病药物。

2020年10月，琅铧医药与Bioprojet就Pitolisant膜包衣片（4.45mg和17.8mg）达成战略合作和独家授权协议，获得了中国的独家开发、注册、商业化和生产权益。2021年，Pitolisant用于发作性睡病成人患者的日间过度嗜睡或猝倒的上市申请获药监局受理。

替洛利生是全球范围内唯一获得发作性睡病适应症，并且同时被EMA和FDA认定为孤儿药和突破性治疗药物。该药物被认可为对改善患者的生活质量具有重要意义，它能够有效减轻症状并提高患者的日间功能状态。

体内研究

替洛利生在不同动物模型中的作用已得到证实。例如，在一项研究中，单次给予10 mg/kg的替洛利生30分钟后，再给予2 mg/kg体重的奥兰扎平（Olanzapine），显著影响了强制游泳试验中的静止时间。随后再次给予相同药物序列的处理结果显示，替洛利生随后给予奥兰扎平能等同于仅给予替洛利生时的活动水平，并且该组合显著减少了静止时间至对照组水平。

另外一项研究表明，在条件训练期间给大鼠注射10 mg/kg的替洛利生后，它们在配对纹理上停留了502±94秒，这一数值与对照组无统计学差异，表明替洛利生未支持地点偏好。这些体内研究结果进一步证明了替洛利生的有效性和安全性。

结论

总的来说，替洛利生作为一种创新型的治疗发作性睡病药物，在临床应用中展现了良好的效果和潜力，未来有望为更多患者带来福音。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Pitolisant; 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以30.7 g的产率得到Ciproxidine; 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐 的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法，步骤为：(1)将哌啶和1,3-二卤代丙烷置于水溶性的极性非质子性溶剂中，在碱性化合物作用下，缩合反应得到N-(3-卤丙基)哌啶；(2)N-(3-卤丙基)哌啶与3-(4-氯苯基)丙醇在溶剂中，碱性化合物作用下进行醚化，得到化合物1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶；(3)1-[3-[3-4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶与HCl反应得到产品。本发明工艺步骤简单，操作方便，原料易得，价格便宜，制备的产物收率高，纯度高，成本低，适合工业化生产。

  公开号：

  CN104447620B
• 作为产物：
  描述：

  哌啶 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 丙酮 为溶剂， 生成 Pitolisant; 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶
  参考文献：
  名称：

  使用季铵盐作为卤素源快速、通用地获得 α-卤代酮

  摘要：

  开发了一种以N-烯氧基吡啶鎓盐为底物、季铵盐为卤素源制备α-卤代酮的通用、快速、可规模化的方法，具有反应条件温和、官能团耐受性优异、反应时间短、适用范围广等特点。底物范围。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.3c02195

文献信息

• DETERMINATION OF HISTAMINE-3 BIOACTIVITY
  申请人：Radek Richard J.

  公开号：US20080159958A1

  公开（公告）日：2008-07-03

  The invention relates to an in vivo method for determining the bioactivity of chemical compounds as histamine-3 receptor (H 3 R) ligands, and provides animal models to determine such bioactivity. The invention further relates to methods for screening therapeutic compounds demonstrating a desired property, using such methods and models described.

  这项发明涉及一种体内方法，用于确定化合物作为组胺-3受体（H3R）配体的生物活性，并提供动物模型来确定这种生物活性。该发明还涉及使用所述方法和模型筛选展示所需特性的治疗化合物的方法。
• [EN] H3 ANTAGONISTS CONTAINING PHENOXYPIPERIDINE CORE STRUCTURE<br/>[FR] ANTAGONISTES H3 CONTENANT UNE STRUCTURE DE NOYAU PHÉNOXYPIPÉRIDINE
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2014136075A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  The present invention relates to new histamine H 3(H 3) receptor subtype selective ligands of the general formula (I) and/or geometric isomers and/or stereoisomers and/or diastereomers and/or salts and/ or hydrates and/or solvates thereof. The invention further relates to pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of these compounds as medicaments for treatment and/or prevention of conditions which require modulation of H 3receptors. The invention also cover the combinations of a compound of the general formula (I) and an acetylcholinesterase inhibitor.

  本发明涉及一般式(I)的新组胺H3（H3）受体亚型选择性配体和/或几何异构体和/或立体异构体和/或二对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物。该发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及将这些化合物用作治疗和/或预防需要调节H3受体的疾病的药物。该发明还涵盖一般式(I)化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合物。
• [EN] THERAPEUTIC USES<br/>[FR] UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2013107336A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  This invention relates to novel therapeutic uses for compounds which are inverse agonists of the H3 receptor. In particular this invention relates to therapeutic use of these compounds in the treatment of Multiple Sclerosis.

  这项发明涉及与H3受体的逆激动剂相关的新型治疗用途。具体来说，这项发明涉及利用这些化合物在治疗多发性硬化症方面的治疗用途。
• Therapeutic Uses
  申请人：GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT LIMITED

  公开号：US20150080380A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  This invention relates to novel therapeutic uses for compounds which are inverse agonists of the H3 receptor. In particular this invention relates to therapeutic use of these compounds in the treatment of Multiple Sclerosis.

  这项发明涉及对H3受体的反向激动剂的新型治疗用途。具体而言，这项发明涉及这些化合物在治疗多发性硬化症中的治疗用途。
• TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS PAIN
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20160089378A1

  公开（公告）日：2016-03-31

  This invention discloses a method of treatment of osteoarthritis pain by administration of a histamine H 3 receptor antagonist, described herein, a salt thereof, or a composition comprising such compound or salt.

  本发明公开了一种治疗骨关节炎疼痛的方法，通过给予本文描述的组织胺H3受体拮抗剂，其盐，或包含该化合物或盐的组合物。