7-[(1R,5S)-6-azaniumyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate | 147059-72-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 喹诺酮类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 7-[(1R,5S)-6-azaniumyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate
• 英文别名: 7-[(1S,5R)-6-azaniumyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate
• CAS: 147059-72-1
• 化学式: C20H15F3N4O3
• 分子量: 416.4
• InChiKey: WVPSKSLAZQPAKQ-SOSAQKQKSA-N

物化性质

• 熔点：
  >195oC (dec.)
• 沸点：
  630.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.612±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于乙腈（少许）、DMSO（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  99.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

新药代谢物trovafloxacin通过结合（细胞色素P450对trovafloxacin的氧化代谢作用很小）。主要代谢物包括酯葡萄糖苷酸，在尿液中出现（给药剂量的13%）；和N-乙酰代谢物，在粪便和血清中出现（分别为给药剂量的9%和2.5%）。其他次要代谢物包括二酸、羟基羧酸和磺酰胺，它们在粪便和尿液中以少量（<4%的给药剂量）被鉴定。

Metabolism Trovafloxacin is metabolized by conjugation (the role of cytochrome P450 oxidative metabolism of trovafloxacin is minimal). The major metabolites include the ester glucuronide, which appears in the urine (13% of the administered dose); and the N -acetyl metabolite, which appears in the feces and serum (9% and 2.5% of the administered dose, respectively). Other minor metabolites include diacid, hydroxycarboxylic acid, and sulfamate, which have been identified in both the feces and the urine in small amounts (< 4% of the administered dose).

来源:DrugBank

代谢

曲伐沙星已知的人类代谢物包括(2S,3S,4S,5R)-6-[7-[(1R,5S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。

Trovafloxacin has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-6-[7-[(1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonyl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

复方：曲伐沙星

Compound:trovafloxacin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：已撤回

Label Section:Withdrawn

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后从胃肠道吸收良好，且不受食物摄入的影响。绝对生物利用度大约为88%。

Well-absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration and does not depend on concomitant food intake. The absolute bioavailability is approximately 88%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约50%的口服剂量以未改变的形式排出（43%通过粪便，6%通过尿液）。

Approximately 50% of an oral dose is excreted unchanged (43% in the feces and 6% in the urine).

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Trovafloxacin 是一种广谱喹诺酮类抗生素，对革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧菌具有有效的抗菌活性。它通过阻断 DNA 促旋酶 (DNA gyrase) 和拓扑异构酶 IV (topoisomerase IV) 的活性来发挥作用。Trovafloxacin 还是一种选择性的口服活性 PANnexin 1 通道 (PANX1) 抑制剂，其对 PANX1 内向电流的 IC50 值为 4 μM。值得注意的是，它不抑制 connexin 43 突触间隙连接或 PANX2。Trovafloxacin 能够通过抑制 PANX1 导致凋亡细胞碎片失调。

靶点

• IC50: 4 μM (PANnexin 1 通道 (PANX1))
• 作用对象:
  • 革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧菌
  • DNA 促旋酶 (DNA gyrase)
  • 拓扑异构酶 IV (Topoisomerase IV)

体外研究

• Trovafloxacin（20 μM，24 小时）与肿瘤坏死因子（TNF；4 ng/mL）共孵育可诱导 HepG2 细胞凋亡并增加乳酸脱氢酶（LDH）的泄漏。
• Trovafloxacin (20 μM, 24 hours) 与 TNF (4 ng/mL) 共孵育增加了早期内核因子 κB 相关因素 A20 和 IκBα 的表达。
• Trovafloxacin 还可促进 DNA 蛋白 p65 核转位。

实验数据

实验条件	值/结果
动物模型	雄性 C57BL/6 J 小鼠（9-11 周龄）注射重组小鼠 TNF α
用药剂量	150 mg/kg
给药途径	口服
结果	肝脏中具有更高核质比的细胞数量显著增加

生化性质

盐酸特伐沙星（Trovafloxacin Hydrochloride）：C₂₀H₁₅F₃N₄O₃·HCl。[146961-34-4]。从乙腈-甲醇中结晶，熔点 246℃(分解)。

用途

喹诺酮类抗菌药。

生产方法

1. 将 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸乙酯与 450ml 四氢呋喃（THF）、50ml 水和 127ml 甲磺酸回流 1 小时，冷却至 25℃。过滤收集结晶，用 THF 清洗并真空干燥，得到 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸，收率为 89%，熔点 250℃。
2. 将 500mg 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸、624mg (1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷二甲磺酸盐和 0.6ml 三乙胺溶于 5ml 甲醇中回流 16 小时。过滤收集形成的白色固体，在 THF 中再回流，收集结晶物，最终得到特伐沙星，收率为 75%，熔点 225～228℃(分解)。

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20150225379A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention is directed to cyclopropylamine derivatives which are LSD1 inhibitors useful in the treatment of diseases such as cancer.

  本发明涉及环丙胺衍生物，这些衍生物是LSD1抑制剂，可用于治疗癌症等疾病。
• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2019199979A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present application provides compounds of formula: Methods of using these compounds for killing bacterial growth and treating bacterial infections are also provided.

  本申请提供了以下化合物的公式：还提供了使用这些化合物杀灭细菌生长和治疗细菌感染的方法。