methyl (1R,2S,9R,11S,14R,15S)-2,15-dimethyl-5,5'-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadec-6-ene-14,2'-oxolane]-9-carboxylate | 107724-20-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: methyl (1R,2S,9R,11S,14R,15S)-2,15-dimethyl-5,5'-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadec-6-ene-14,2'-oxolane]-9-carboxylate
• CAS: 107724-20-9
• 化学式: C₂₄H₃₀O₆
• 分子量: 414.5
• InChiKey: JUKPWJGBANNWMW-MKKQDWMASA-N

物化性质

• 熔点：
  241-243°C
• 比旋光度：
  D +5° (c = 0.437 in chloroform)
• 沸点：
  597.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，2mg/mL，澄清（加热）
• 最大波长(λmax)：
  240nm(lit.)
• 颜色/状态：
  White to off-white crystalline powder
• 气味：
  Odorless
• 蒸汽压力：
  1.5X10-10 mm Hg at 25 °C (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  82.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Eplerenone 的代谢主要是通过 CYP3A4 介导的。在人类血浆中未发现活性代谢物。

Eplerenone metabolism is primarily mediated via CYP3A4. No active metabolites have been identified in human plasma.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：来自一对母婴的数据表明，依普利酮很少被排入母乳中。在获得更多数据之前，应在母乳喂养期间谨慎使用依普利酮，并密切监测婴儿。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一名原发性醛固酮增多的妇女在孕期和产后每天一次服用依普利酮50毫克（每天0.79毫克/千克）。她的婴儿部分母乳喂养了3个月，其中超过50%的营养来自母乳。婴儿在1个月和3个月的检查中发育正常，没有发现可检测的药物不良反应。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Data from one mother-infant pair indicate that eplerenone is poorly excreted into breastmilk. Until more data are available, eplerenone should be used with careful infant monitoring during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:A woman with primary aldosteronism was receiving eplerenone 50 mg once daily (0.79 mg/kg daily) during pregnancy and postpartum. Her infant was partially breastfed for 3 months, with over 50% of nutrition from breastmilk. The infant developed normally and had no detectable adverse drug effects at the 1- or 3-month checkups. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

锂毒性已在与利尿剂和ACE抑制剂同时接受锂治疗的患者中报告；如果eplerenone与锂同时给药，应监测血清锂浓度。

Lithium toxicity has been reported in patients receiving lithium concomitantly with diuretics and ACE inhibitors; serum lithium concentrations should be monitored if eplerenone is administered concomitantly with lithium.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

当这些药物/其他引起低血压的药物/与依普利酮同时使用时，可能增强抗高血压和/或利尿作用；虽然某些抗高血压和/或利尿组合药物经常为了治疗效果而联合使用，但在同时使用时可能需要调整剂量。

Antihypertensive and/or diuretic effects may be potentiated when these medications /other hypotension-producing medications/ are used concurrently with eplerenone; although some antihypertensive and/or diuretic combinations are frequently used for therapeutic advantage, dosage adjustments may be necessary during concurrent use.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

葡萄柚汁与依普罗酮同用时，可能会略微增加暴露量。

/Use of grapefruit juice with eplerenone/ may cause a small increase in exposure.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与CYP450 3A4的强效抑制剂（包括伊曲康唑或酮康唑）联合使用依普罗沙坦是禁忌的。

Concomitant use of potent inhibitors of CYP450 3A4 /including eltraconazole or ketoconazole/ with eplerenone is contraindicated.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

表观血浆清除率：大约10升/小时。在尿液和粪便中回收的未改变药物少于5%。肾清除：67%。粪便清除：32%。

Apparent plasma clearance: approximately 10 L/hr. Less than 5% is recovered as unchanged drug in the urine and feces. Renal: 67%. Fecal: 32%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

eplerenone的平均血药峰浓度在大约口服给药后1.5小时达到。eplerenone的绝对生物利用度未知。在25至100毫克剂量范围内，血药峰值水平（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）与剂量成正比，在100毫克以上剂量时则低于成正比。eplerenone的血浆蛋白结合率约为50%，主要与α1-酸性糖蛋白结合。稳态表观分布容积范围为43至90升。eplerenone不优先与红细胞结合。

Mean peak plasma concentrations of eplerenone are reached approximately 1.5 hours following oral administration. The absolute bioavailability of eplerenone is unknown. Both peak plasma levels (Cmax) and area under the curve (AUC) are dose proportional for doses of 25 to 100 mg and less than proportional at doses above 100 mg. The plasma protein binding of eplerenone is about 50% and it is primarily bound to alpha 1-acid glycoproteins. The apparent volume of distribution at steady state ranged from 43 to 90 L. Eplerenone does not preferentially bind to red blood cells.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

依普利酮在大鼠乳汁中有分布；...。

Eplerenone is distributed into milk in rats; ... .

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

...临床前数据显示，在给予单次口服剂量后，大鼠乳汁中存在依普利酮和/或其代谢物（乳汁与血浆的AUC比为0.85:1）。血浆和乳汁中的峰值浓度在给药后0.5至1小时获得。

... Preclinical data show that eplerenone and/or metabolites are present in rat breast milk (0.85:1 [milk:plasma] AUC ratio) obtained after a single oral dose. Peak concentrations in plasma and milk were obtained from 0.5 to 1 hour after dosing.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322090

制备方法与用途

依普利酮简介

依普利酮是一种新型的选择性醛固酮受体拮抗剂，于2002年经国家食品药品监督管理局批准应用于临床。其纯品为白色或类白色的晶体，拮抗醛固酮的作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应较少。依普利酮不仅用于治疗高血压、心力衰竭及心肌梗死，并且因其对多种降压药物无效的重度高血压患者有效而备受青睐。它能够显著降低收缩压，与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂联用还能提高严重心力衰竭及心肌梗死患者的生存质量并减少死亡率。

药理作用

依普利酮选择性地作用于醛固酮受体，并对盐皮质激素受体具有高度的选择性，而对雄激素和孕酮受体的作用较小。其与螺内酯相比，对盐皮质激素的亲和力是15~20倍，但对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍左右，因此较少出现性激素相关的不良反应。它通过减少高血压，尤其是肥胖导致的相关高血压，显著降低蛋白尿，并且在合并糖尿病的情况下更显优势。

相互作用

依普利酮不抑制CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP2D6等代谢酶，因此不影响其他药物的代谢过程。它对二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮等多种药物无影响。

副作用

依普利酮最常见的副作用包括咳嗽、腹泻、腹痛、心绞痛、蛋白尿、头痛、眩晕和疲乏等，其他较为罕见的副作用则包括男性乳房发育、不规则阴道出血。此外，它还可能导致血钾、甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、肌酐及尿酸水平上升，并引起血钠水平下降。

制备

1. 在溶剂中于副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂以及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品。
2. 通过重结晶得到依普利酮精品。

醛固酮

醛固酮在多种病理生理过程中起着重要作用，它不仅引起中枢性高血压、加速内皮损伤及诱发室性心律失常，还促进钠潴留、钾和镁丢失，以及心肌纤维化、坏死及炎症。尽管ACEI或ARB类药物可以抑制肾上腺素分泌醛固酮，但在经过一定时间的治疗后，其释放量可能会恢复甚至超过基线水平。

用途

依普利酮不仅用作强心药，还作为一种抗高血压药。它对醛固酮受体的选择性强、降压效果好且作用持久，并能逆转或减轻由醛固酮引起的不良心血管效应。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  methyl 10,13-dimethyl-3,5'-bis(oxidanylidene)spiro[2,6,7,8,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17,2'-oxolane]-7-carboxylate 以98的产率得到methyl (1R,2S,9R,11S,14R,15S)-2,15-dimethyl-5,5'-dioxospiro[18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadec-6-ene-14,2'-oxolane]-9-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法及其在制备依普利酮中的用途

  摘要：

  本发明涉及一种坎利酮衍生物类甾体化合物，其制备方法和其在医药领域中的用途，具体而言，涉及7α-硝基甲基-11α，17β-二羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯(式2所示的化合物)、其制备方法以及其在制备依普利酮中的用途。本发明的关键步骤在于以硝基甲烷作为亲核试剂，立体选择性在C-7位引入α-硝基甲基，从而进一步构建依普利酮C-7α位构型的羧酸甲酯结构，具有步骤简短，条件温和，成本低廉的特点。

  公开号：

  CN103087139A

文献信息

• 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their
  申请人：Ciba Geigy Corporation

  公开号：US04559332A1

  公开（公告）日：1985-12-17

  Steroid compounds of the 20-spiroxane series and their analogues having an open ring E of the formula, ##STR1## in which --A--A-- represents the group --CH.sub.2 --CH.sub.2 -- or --CH.dbd.CH--, R.sup.1 represents hydrogen, and R.sup.2 represents an .alpha.-oriented lower alkoxycarbonyl radical, or R.sup.1 and R.sup.2 together represent an .alpha.- or a .beta.-oriented methylene radical, --B--B-- represents the group --CH.sub.2 --CH.sub.2 -- or an .alpha.- or .beta.-oriented group ##STR2## X represents two hydrogen atoms or oxo, Y.sup.1 and Y.sup.2 together represent the oxygen bridge --O--, or Y.sup.1 represents hydroxy, and Y.sup.2 represents hydroxy, lower alkoxy or, if X represents H.sub.2, also lower alkanoyloxy, and salts of compounds in which X represents oxo and Y.sup.2 represents hydroxy, are distinguished as effective aldosterone-antagonists with minimal side-effects and, for that reason, are especially suitable for the treatment of all forms of hyperaldosteronism.

  20-螺环甾体化合物及其类似物，其具有公式中的开环E，##STR1## 其中，--A--A--表示基团--CH.sub.2--CH.sub.2--或--CH.dbd.CH--，R.sup.1表示氢，R.sup.2表示. alpha.-定向的低级烷氧羰基基团，或R.sup.1和R.sup.2组合表示. alpha.-或. beta.-定向的亚甲基基团，--B--B--表示基团--CH.sub.2--CH.sub.2--或. alpha.-或. beta.-定向的基团##STR2## X表示两个氢原子或氧代，Y.sup.1和Y.sup.2共同表示氧桥--O--，或Y.sup.1表示羟基，Y.sup.2表示羟基，低级烷氧基或，如果X表示H.sub.2，还包括低级烷酰氧基，以及X表示氧代和Y.sup.2表示羟基的化合物的盐，因其具有最小的副作用，是有效的醛固酮拮抗剂，因此特别适用于治疗各种高醛固酮症。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF 7 ALPHA-CARBOXYL 9, 11-EPOXY STEROIDS AND INTERMEDIATES USEFUL THEREIN AND A GENERAL PROCESS FOR THE EPOXIDATION OF OLIFINIC DOUBLE BONDS<br/>[FR] PROCEDES DE PREPARATION DE STEROIDES 7.ALPHA.-CARBOXYLYL9,11-EPOXY ET INTERMEDIAIRES UTILES DANS CES PROCEDES ET PROCEDE GENERAL D'EPOXYDATION DE LIAISONS OLEFINIQUES DOUBLES
  申请人：G.D. SEARLE AND CO.

  公开号：WO1997021720A2

  公开（公告）日：1997-06-19

  (EN) Multiple novel reaction schemes, novel process steps and novel intermediates are provided for the synthesis of epoxymexrenone and other compounds of formula (I), wherein: -A-A- represents the group -CHR4-CHR5- or -CR4=CR5-; R3, R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxycarbonyl, cyano, aryloxy; R1 represents an alpha-oriented lower alkoxycarbonyl or hydroxyalkyl radical; -B-B- represents the group -CHR6-CHR7- or an alpha- or beta- oriented group of formula (III), where R6 and R7 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, lower alkoxy, acyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxycarbonyl, alkyl, alkoxycarbonyl, acyloxyalkyl, cyano, aryloxy, and R8 and R9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, lower alkoxy, acyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxycarbonyl, alkyl, alkoxycarbonyl, acyloxyalkyl, cyano, aryloxy, or R8 and R9 together comprise a carbocyclic or heterocyclic ring structure, or R8 or R9 together with R6 or R7 comprise a carbocyclic or heterocyclic ring structure fused to the pentacyclic D ring.(FR) L'invention concerne de multiples procédés de réaction nouveaux, de nouvelles phase de procédés et de nouveaux intermédiaires pour la synthèse de l'époxymexrénone et d'autres composés de formule (I). Dans cette formule (I), -A-A- représente le groupe -CHR4-CHR5- ou -CR4=CR5-; R3, R4 et R5 sont choisis séparément dans le groupe constitué d'hydrogène, d'halo, d'hydroxy, d'alkyle inférieur, d'alcoxy inférieur, d'hydroxyalkyle, d'alcoxyalkyle, d'hydroxycarbonyle, de cyano et d'aryloxy; R1 représente un radical alcoxycarbonyle ou hydroxycarbonyle à orientation alpha, -B-B- représente le groupe -CHR6-CHR7- ou un groupe à orientation alpha ou bêta de formule (III), dans lequel R6 et R7 sont choisis séparément dans le groupe constitué d'hydrogène, d'halo, d'alcoxy inférieur, d'acyle, d'hydroxyalkyle, d'alcoxyalkyle, d'hydroxycarbonyle, d'alkyle, d'alcoxycarbonyle, d'acyloxyalkyle, de cyano, d'aryloxy et R8 et R9 sont choisis séparément dans le groupe constitué d'hydrogène, d'halo, d'alcoxy inférieur, d'acyle, d'hydroxyalkyle, d'alcoxyalkyle, d'hydroxycarbonyle, d'alkyle, d'alcoxycarbonyle, d'acyloxyalkyle, de cyano, d'aryloxy, ou R8 et R9 comprennent conjointement avec R6 ou R7 une structure cyclique carbocyclique ou hétérocyclique fusionnée au cycle D pentacyclique.

  （中）提供了多种新的反应方案、新的工艺步骤和新的中间体，用于合成环氧甲酮和其他式（I）化合物，其中：-A-A-代表基团-CHR4-CHR5-或-CR4=CR5-；R3、R4和R5分别选择自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、芳氧基的群；R1表示α取向的低级烷氧羰基或羟基烷基基团；-B-B-代表基团-CHR6-CHR7-或式（III）的α或β取向基团，其中R6和R7分别选择自氢、卤素、低级烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基的群，R8和R9分别选择自氢、卤素、低级烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基的群，或R8和R9共同组成一个碳环或杂环结构，或R8或R9与R6或R7共同组成一个与五环D融合的碳环或杂环结构。
• 一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法及其在制备依普利酮中的用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN103087139A

  公开（公告）日：2013-05-08

  本发明涉及一种坎利酮衍生物类甾体化合物，其制备方法和其在医药领域中的用途，具体而言，涉及7α-硝基甲基-11α，17β-二羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯(式2所示的化合物)、其制备方法以及其在制备依普利酮中的用途。本发明的关键步骤在于以硝基甲烷作为亲核试剂，立体选择性在C-7位引入α-硝基甲基，从而进一步构建依普利酮C-7α位构型的羧酸甲酯结构，具有步骤简短，条件温和，成本低廉的特点。
• Pharmaceutical composition, comprising a steroid-dehydrogenase-reductase inhibitor, and a mineralocorticoid receptor antagonist.
  申请人：OntoChem GmbH

  公开号：EP2243494A1

  公开（公告）日：2010-10-27

  A treatment using a hydroxysteroid dehydrogenase reductase inhibitor combined with a mineralocorticoid receptor antagonist is provided which overcomes the problem that manipulating cortisol levels by a single compound therapy induces other pathologies or side effects, while the original condition that required treatment is ameliorated.

  提供了一种使用羟基类固醇脱氢酶还原酶抑制剂与矿物皮质激素受体拮抗剂相结合的治疗方法，该方法克服了通过单一化合物疗法控制皮质醇水平会诱发其他病症或副作用的问题，而需要治疗的原有病症却得到了改善。
• Drug. Future 1999, 24, 488-501
  作者：

  DOI：——

  日期：——