丁二酸洛沙平 | 27833-64-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: 丁二酸洛沙平
• 中文别名: 洛沙平琥珀酸酯；2-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓丁二酸盐
• 英文名称: loxapine succinate
• 英文别名: 2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepine succinate；Loxapine succinate；2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepine 1,4-butanedioic acid salt；4-(2-chlorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-yl)-1-methylpiperazin-1-ium 3-carboxypropanoate；2-chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepine succinate；loxapine succinic acid；4-(2-Chlorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-yl)-1-methylpiperazin-1-ium 3-carcoxypropanoate；8-chloro-6-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)benzo[b][1,4]benzoxazepine;4-hydroxy-4-oxobutanoate
• CAS: 27833-64-3
• 化学式: C₄H₆O₄*C₁₈H₁₈ClN₃O
• mdl: MFCD00069298
• 分子量: 445.903
• InChiKey: YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  150-152°C
• 溶解度：
  可溶于水中
• 碰撞截面：
  176.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.46
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.318
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29329990
• RTECS号：
  WM5750000
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

不良反应

持久的迟发性运动障碍：迟发性运动障碍可能在长期或停药后出现。高剂量服用本品的老年患者尤其是老年女性更容易发生该症状，且较为持久，并有可能不可逆。舌、脸、嘴或下巴的节律性运动是该综合征的主要特征（如舌突、面颊松弛、嘴缩拢和咀嚼动作），有时也伴随肢体运动。目前尚无有效的治疗方法；抗帕金森病药物无法改善此症状。如果出现这些症状，应立即停用所有抗精神病药，并重新建立治疗方案或增加药物剂量或更换其他抗精神病药。舌的良好蠕动可能是该综合征的早期征兆，此时停止用药可能能防止其发展。

药物相互作用

丁二酸洛沙平可加速苯妥英代谢，合用超过3个月时可能导致苯妥英血浆水平低于治疗浓度。 丁二酸洛沙平增加巴比妥类、麻醉止痛药、抗组胺和其他抗精神病药物对中枢神经系统的抑制作用。

药理毒理

丁二酸洛沙平是一种三环化合物，动物实验表明它能对抗阿朴吗啡引起的定向行为障碍，并阻断小鼠的攀爬行为。与戊巴比妥钠有协同效应，部分阻断打斗行为，并对苯丙胺致死有一定保护作用。其抗精神病作用机制主要是通过阻断中枢多巴胺受体，具有镇静和抑制攻击行为的作用，尤其对兴奋性和攻击性精神分裂症有效。

注意事项

本品慎用于心血管病患者。已有报告称大多数服用抗精神病药的患者会出现心率增快；也有短暂低血压的报道。严重低血压患者应进行血管加压治疗，首选去甲肾上腺素或血管紧张素。由于丁二酸洛沙平具有抑制血管加压作用，因此常规剂量的肾上腺素可能无效。

生物活性

Loxapine Succinate是D2DR和D4DR抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂，属于Dibenzoxazepine类抗精神病药物。

靶点

Target	Value
5-HT2 (human)	6.2 nM(Ki)
5-HT2 (bovine)	6.6 nM(Ki)
D4 receptor (human)	7.5 nM(Ki)
D2 receptor (Human)	24 nM(Ki)

体外研究

0.2 μM, 2 μM 和 20 μM Loxapine处理脂多糖激活的胶质细胞混合培养，1和3天后，降低IL-1beta分泌。同剂量处理胶质细胞混合培养，同样时间下，降低IL-2分泌。此外，2 μM, 10 μM 和 20 μM Loxapine处理LPS诱导的小胶质细胞混合培养，降低IL-1beta分泌。

体内研究

每天注射5 mg/kg剂量的Loxapine给大鼠4周或10周后，显著降低了Serotonin (S₂)受体密度（超过50%）。虽然它不会改变Dopamine受体密度，但大大降低了Serotonin受体密度，达47%。按0.3 mg/kg剂量皮下注射Loxapine给大鼠，引起明显全身僵硬，45秒至5小时内达到最高水平。Clozapine (10 mg/kg 皮下注射)能治疗Loxapine诱发的全身僵硬，高度僵硬状态降低到与空白对照组无显著差异。

文献信息

• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。
• [EN] NAPHTHALENE CARBOXAMIDE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE NAPHTHALÈNE CARBOXAMIDE, MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR M1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011149801A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The present invention is directed to naphthalene carboxamide compounds of formula (I) which are M1 receptor positive allosteric modulators and that are useful in the treatment of diseases in which the M1 receptor is involved, such as Alzheimers disease, schizophrenia, pain or sleep disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds and to the use of the compounds and compositions in the treatment of diseases mediated by the M1 receptor.

  本发明涉及式(I)的萘甲酰胺化合物，它们是M1受体阳性变构调节剂，可用于治疗M1受体参与的疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在治疗由M1受体介导的疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] QUINOLIZIDINONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR M1 DE LA QUINOLIZIDINONE
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2009051715A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  The present invention is directed to spiropiperidine compounds of formula (I) which are M1 receptor positive allosteric modulators and that are useful in the treatment of diseases in which the M1 receptor is involved, such as Alzheimer's disease, schizophrenia, pain or sleep disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds, and to the use of the compounds and compositions in the treatment of diseases mediated by the M1 receptor.

  本发明涉及式(I)的螺环哌啶化合物，这些化合物是M1受体阳性变构调节剂，并且在治疗M1受体参与的疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍方面有用。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在治疗由M1受体介导的疾病中使用这些化合物和组合物。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。
• [EN] PYRIMIDINE PDE10 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS PYRIMIDINES DE PDE10
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014081619A1

  公开（公告）日：2014-05-30

  The present invention is directed to pyrimidine compounds which are useful as therapeutic agents for the treatment of central nervous system disorders associated with phosphodiesterase 10 (PDE10). The present invention also relates to the use of such compounds for treating neurological and psychiatric disorders, such as schizophrenia, psychosis or Huntington's disease, and those associated with striatal hypofunction or basal ganglia dysfunction.

  本发明涉及嘧啶化合物，这些化合物用作治疗与磷酸二酯酶10（PDE10）相关的中枢神经系统障碍的治疗剂。本发明还涉及使用这些化合物来治疗神经和精神障碍，如精神分裂症、精神疾病或亨廷顿病，以及与纹状体功能减退或基底神经节功能障碍相关的疾病。