N-(6-(2,4-difluorophenoxy)-5-(8-methyl-1-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-yl)pyridin-3-yl)-methanesulfonamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡嗪类
• 英文名称: N-(6-(2,4-difluorophenoxy)-5-(8-methyl-1-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-yl)pyridin-3-yl)-methanesulfonamide
• 英文别名: N-[6-(2,4-difluorophenoxy)-5-(8-methyl-1-oxo-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-yl)pyridin-3-yl]methanesulfonamide
• 化学式: C₂₀H₁₆F₂N₄O₄S
• 分子量: 446.434
• InChiKey: AAENFZKMGPEDRU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 在 N-甲基吡咯烷酮 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 氯化铵 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 46.5h， 生成 N-(6-(2,4-difluorophenoxy)-5-(8-methyl-1-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-yl)pyridin-3-yl)-methanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  发现了8-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1（2H）-one衍生物作为高活性和选择性溴结构域和末端（BET）溴结构域抑制剂。

  摘要：

  溴结构域和末端外（BET）家族蛋白最近已成为有希望的癌症治疗药物靶标。在这项研究中，鉴定了一个8-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1（2H）-一个片段（47）作为BET溴结构域的新结合物，随后将片段47掺入了该载体的支架中。最近进入I期临床试验的ABBV-075使能够产生一系列高效的BET溴结构域抑制剂。进一步的可药物性优化导致发现化合物38作为潜在的临床前候选药物。值得注意的是，与ABBV-075相比，BBB4（1）对BRD4（1）的选择性是EP300的63倍，化合物38对BET溴结构域家族的选择性比其他溴结构域好，而BRD4（1）的选择性约为1500倍。超过EP300。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01784

文献信息

• BROMODOMAIN INHIBITOR COMPOUND AND USE THEREOF
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP3741758A1

  公开（公告）日：2020-11-25

  The present invention relates to a bromodomain inhibitor. Provided are a compound represented by general formula I or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, atropisomer, racemate, polymorph, solvate, or isotopically labeled compound (including deuterium substitution) thereof, a preparation method of the same, a pharmaceutical composition comprising the same, and a pharmaceutical use thereof.

  本发明涉及一种溴结构域抑制剂。本发明提供了通式 I 所代表的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、对映体、外消旋体、多晶型、溶胶或同位素标记的化合物（包括氘代）、其制备方法、包含其的药物组合物及其药物用途。
• [EN] BROMODOMAIN INHIBITOR COMPOUND AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ INHIBITEUR DE BROMODOMAINE ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 溴结构域抑制剂化合物及其用途
  申请人：SHANGHAI INST MATERIA MEDICA CAS

  公开号：WO2019141131A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  本发明涉及溴结构域抑制剂，提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，其制备方法，包含其的药物组合物及它们在制药中的用途。
• Discovery of 8-Methyl-pyrrolo[1,2-<i>a</i>]pyrazin-1(2<i>H</i>)-one Derivatives as Highly Potent and Selective Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibitors
  作者：Zizhou Li、Senhao Xiao、Yaxi Yang、Chao Chen、Tian Lu、Zhifeng Chen、Hualiang Jiang、Shijie Chen、Cheng Luo、Bing Zhou

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01784

  日期：2020.4.23

  highly potent BET bromodomain inhibitors. Further druggability optimization led to the discovery of compound 38 as a potential preclinical candidate. Significantly, compared with ABBV-075, which exhibits a 63-fold selectivity for BRD4(1) over EP300, compound 38 demonstrates an excellent selectivity for the BET bromodomain family over other bromodomains, with an ∼1500-fold selectivity for BRD4(1) over

  溴结构域和末端外（BET）家族蛋白最近已成为有希望的癌症治疗药物靶标。在这项研究中，鉴定了一个8-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1（2H）-一个片段（47）作为BET溴结构域的新结合物，随后将片段47掺入了该载体的支架中。最近进入I期临床试验的ABBV-075使能够产生一系列高效的BET溴结构域抑制剂。进一步的可药物性优化导致发现化合物38作为潜在的临床前候选药物。值得注意的是，与ABBV-075相比，BBB4（1）对BRD4（1）的选择性是EP300的63倍，化合物38对BET溴结构域家族的选择性比其他溴结构域好，而BRD4（1）的选择性约为1500倍。超过EP300。