5-cyclopropyl-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-fluoro-4-((1-methyl-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)methoxy)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-cyclopropyl-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-fluoro-4-((1-methyl-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)methoxy)benzamide
• 英文别名: 5-cyclopropyl-N-cyclopropylsulfonyl-2-fluoro-4-[[1-methyl-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methoxy]benzamide
• 化学式: C₂₂H₂₇F₄NO₄S
• 分子量: 477.52
• InChiKey: ADGPBRVGPHOIIO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  80.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate 在 4-二甲氨基吡啶 、 potassium phosphate 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 70.0h， 生成 5-cyclopropyl-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-fluoro-4-((1-methyl-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)methoxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  具有强镇痛活性的电压门控钠通道（Na V）1.7的选择性酰基磺酰胺-环烷基醚抑制剂的鉴定

  摘要：

  在这里，我们报告发现和优化一系列口服生物可利用的酰基磺酰胺Na V 1.7抑制剂，这些抑制剂对Na V 1.7的选择性高于Na V 1.5，并且在体内疼痛和hNa V 1.7目标参与的模型中非常有效。对文献Na V 1.7抑制剂的理化性质进行的分析表明，具有较高f sp3的酰基磺酰胺类药物可以克服现有系列中出现的一些药代动力学（PK）和功效方面的挑战。平行文库合成导致类似物7的鉴定，类似物7对Na V具有中等效力。1.7和在​​啮齿动物中可接受的PK谱，但在人肝微粒体中的稳定性相对较差。此外，设计策略然后集中在利用针对我们先前公开的Na V 1.7电压感测域的X射线共晶体中的诱导拟合对接，优化针对hNa V 1.7的效力和改善人类代谢稳定性。这些研究最终导致发现了工具化合物33，这是迄今为止报道的最有效和最有效的Na V 1.7抑制剂之一。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01621

文献信息

• N-SUBSTITUTED BENZAMIDES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PAIN
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：EP2855428A1

  公开（公告）日：2015-04-08
• US8952169B2
  申请人：——

  公开号：US8952169B2

  公开（公告）日：2015-02-10
• [EN] N-SUBSTITUTED BENZAMIDES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PAIN<br/>[FR] BENZAMIDES N-SUBSTITUÉS ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2013177224A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  The invention provides novel compounds having the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the variables RA, subscript n, ring A, X2, L, subscript m, X1, B, R1, R2, R3, R4, R5 and RN have the meaning as described herein, and compositions containing such compounds and methods for using such compounds and compositions.
• Identification of Selective Acyl Sulfonamide–Cycloalkylether Inhibitors of the Voltage-Gated Sodium Channel (Na_V) 1.7 with Potent Analgesic Activity
  作者：Shaoyi Sun、Qi Jia、Alla Y. Zenova、Michael S. Wilson、Sultan Chowdhury、Thilo Focken、Jun Li、Shannon Decker、Michael E. Grimwood、Jean-Christophe Andrez、Ivan Hemeon、Tao Sheng、Chien-An Chen、Andy White、David H. Hackos、Lunbin Deng、Girish Bankar、Kuldip Khakh、Elaine Chang、Rainbow Kwan、Sophia Lin、Karen Nelkenbrecher、Benjamin D. Sellers、Antonio G. DiPasquale、Jae Chang、Jodie Pang、Luis Sojo、Andrea Lindgren、Matthew Waldbrook、Zhiwei Xie、Clint Young、James P. Johnson、C. Lee Robinette、Charles J. Cohen、Brian S. Safina、Daniel P. Sutherlin、Daniel F. Ortwine、Christoph M. Dehnhardt

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01621

  日期：2019.1.24

  Herein, we report the discovery and optimization of a series of orally bioavailable acyl sulfonamide NaV1.7 inhibitors that are selective for NaV1.7 over NaV1.5 and highly efficacious in in vivo models of pain and hNaV1.7 target engagement. An analysis of the physicochemical properties of literature NaV1.7 inhibitors suggested that acyl sulfonamides with high fsp3 could overcome some of the pharmacokinetic

  在这里，我们报告发现和优化一系列口服生物可利用的酰基磺酰胺Na V 1.7抑制剂，这些抑制剂对Na V 1.7的选择性高于Na V 1.5，并且在体内疼痛和hNa V 1.7目标参与的模型中非常有效。对文献Na V 1.7抑制剂的理化性质进行的分析表明，具有较高f sp3的酰基磺酰胺类药物可以克服现有系列中出现的一些药代动力学（PK）和功效方面的挑战。平行文库合成导致类似物7的鉴定，类似物7对Na V具有中等效力。1.7和在​​啮齿动物中可接受的PK谱，但在人肝微粒体中的稳定性相对较差。此外，设计策略然后集中在利用针对我们先前公开的Na V 1.7电压感测域的X射线共晶体中的诱导拟合对接，优化针对hNa V 1.7的效力和改善人类代谢稳定性。这些研究最终导致发现了工具化合物33，这是迄今为止报道的最有效和最有效的Na V 1.7抑制剂之一。