5-chloro-3-(p-tolyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 5-chloro-3-(p-tolyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
• 英文别名: 5-chloro-3-(4-methylphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-4-one
• 化学式: C₁₅H₁₁ClN₂O
• 分子量: 270.718
• InChiKey: ADVKKCSIPDDDOH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  42
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-chloro-3-(p-tolyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 5-((3-fluoro-4-((7-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)amino)-1-(2-methoxyethyl)-3-(p-tolyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  1,6-萘啶酮衍生物作为选择性 II 型 AXL 抑制剂的构效关系研究，具有有效的抗肿瘤功效

  摘要：

  AXL 在各种致癌过程中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前，激酶选择性谱，特别是规避 MET 抑制，仍然是选择性 II 型 AXL 抑制剂发现过程中备受关注的科学问题。从我们之前工作中的双 MET/AXL 靶向先导结构开始，我们使用分子建模辅助化合物设计优化了1,6-萘啶酮系列，以提高 AXL 相对 MET 的效力和选择性，从而产生有效且选择性的 II 型 AXL -目标化合物25c 。在生化检测中，这显示出优异的 AXL 抑制活性 (IC 50 = 1.1 nM) 和比高度同源激酶 MET 343 倍的选择性。此外，化合物25c显着抑制AXL驱动的细胞增殖，剂量依赖性抑制4T1细胞迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。化合物25c在 BaF3/TEL-AXL 异种移植模型中以耐受良好的剂量也显示出显着的抗肿瘤功效。总体而言，本研究提出了一种有效且选择性的 II 型 AXL 靶向先导化合物，可用于进一步的药物发现。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.116090
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-氯烟腈 在 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 5-chloro-3-(p-tolyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  1,6-萘啶酮衍生物作为选择性 II 型 AXL 抑制剂的构效关系研究，具有有效的抗肿瘤功效

  摘要：

  AXL 在各种致癌过程中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前，激酶选择性谱，特别是规避 MET 抑制，仍然是选择性 II 型 AXL 抑制剂发现过程中备受关注的科学问题。从我们之前工作中的双 MET/AXL 靶向先导结构开始，我们使用分子建模辅助化合物设计优化了1,6-萘啶酮系列，以提高 AXL 相对 MET 的效力和选择性，从而产生有效且选择性的 II 型 AXL -目标化合物25c 。在生化检测中，这显示出优异的 AXL 抑制活性 (IC 50 = 1.1 nM) 和比高度同源激酶 MET 343 倍的选择性。此外，化合物25c显着抑制AXL驱动的细胞增殖，剂量依赖性抑制4T1细胞迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。化合物25c在 BaF3/TEL-AXL 异种移植模型中以耐受良好的剂量也显示出显着的抗肿瘤功效。总体而言，本研究提出了一种有效且选择性的 II 型 AXL 靶向先导化合物，可用于进一步的药物发现。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.116090

文献信息

• Grignard Reagent Utilization Enables a Practical and Scalable Construction of 3-Substituted 5-Chloro-1,6-naphthyridin-4-one Derivatives
  作者：Ming-Shu Wang、Yi Gong、Zhi-Cheng Yu、Yan-Guang Tian、Lin-Sheng Zhuo、Wei Huang、Neng-Fang She

  DOI：10.3390/molecules25235667

  日期：——

  reagents, a wide range of 3-substituted 5-chloro-1,6-naphthyridin-4-one derivatives 13 were conveniently synthesized in moderate-to-good yields through addition–acidolysis–cyclocondensation. In addition, the robustness and applicability of this synthetic route was proven on a 100 g scale, which would enable convenient sample preparation in the preclinical development of 1,6-naphthyridin-4-one-based MET-targeting

  开发了一种稳健、实用且可扩展的方法，用于通过将格氏试剂添加到 4-氨基-2-氯烟腈 (15) 来构建 3-取代的 5-氯-1,6-萘啶-4-one 衍生物 13。从各种格氏试剂开始，通过加成-酸解-环缩合反应，以中等至良好的产率方便地合成了各种 3-取代的 5-氯-1,6-萘啶-4-酮衍生物 13。此外，该合成路线的稳健性和适用性已在 100 g 规模上得到证明，这将使基于 1,6-naphthyridin-4-one 的 MET 靶向抗肿瘤候选药物的临床前开发中的样品制备变得方便。
• Structure-activity relationship study of 1,6-naphthyridinone derivatives as selective type II AXL inhibitors with potent antitumor efficacy
  作者：Linsheng Zhuo、Mengqin Guo、Siyi Zhang、Junbo Wu、Mingshu Wang、Yang Shen、Xue Peng、Zhen Wang、Weifan Jiang、Wei Huang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.116090

  日期：2024.2

  issue of great interest in the discovery of selective type II AXL inhibitors. Starting from a dual MET/AXL-targeted lead structure from our previous work, we optimized a 1,6-naphthyridinone series using molecular modeling-assisted compound design to improve AXL potency and selectivity over MET, resulting in the potent and selective type II AXL-targeted compound 25c. This showed excellent AXL inhibitory

  AXL 在各种致癌过程中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前，激酶选择性谱，特别是规避 MET 抑制，仍然是选择性 II 型 AXL 抑制剂发现过程中备受关注的科学问题。从我们之前工作中的双 MET/AXL 靶向先导结构开始，我们使用分子建模辅助化合物设计优化了1,6-萘啶酮系列，以提高 AXL 相对 MET 的效力和选择性，从而产生有效且选择性的 II 型 AXL -目标化合物25c 。在生化检测中，这显示出优异的 AXL 抑制活性 (IC 50 = 1.1 nM) 和比高度同源激酶 MET 343 倍的选择性。此外，化合物25c显着抑制AXL驱动的细胞增殖，剂量依赖性抑制4T1细胞迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。化合物25c在 BaF3/TEL-AXL 异种移植模型中以耐受良好的剂量也显示出显着的抗肿瘤功效。总体而言，本研究提出了一种有效且选择性的 II 型 AXL 靶向先导化合物，可用于进一步的药物发现。