methyl-3'-(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzamido)-4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl-3'-(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzamido)-4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylate
• 英文别名: methyl 3'-(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzamido)-4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,10-biphenyl]-4-carboxylate；Methyl 4-[3-[(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzoyl)amino]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]benzoate；methyl 4-[3-[(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzoyl)amino]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]benzoate
• 化学式: C₂₇H₂₈ClFN₄O₃
• 分子量: 510.996
• InChiKey: ADXWUOCLGQOCFF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  87.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl-3'-(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzamido)-4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylate 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 3'-(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzamido)-N,N-dimethyl-4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现具有体内抗肿瘤活性的有效 MLL1 和 WDR5 蛋白-蛋白相互作用抑制剂

  摘要：

  MLL1-WDR5 相互作用对于 MLL 核心复合物的形成及其 H3K4 甲基转移酶活性至关重要。已经提出破坏 MLL1-WDR5 相互作用作为治疗白血病的潜在治疗方法。具有良好特征的化学探针的“工具包”将允许探索动物研究。基于我们小组先前报道的特定 MLL-WDR5 PPI 抑制剂 ( DDO-2117 )，我们通过点击化学进行了支架跳跃方法，以发现新型苯基三唑支架 MLL1-WDR5 相互作用阻断剂。在这里，我们的努力产生了最好的抑制剂24 ( DDO-2093 )，它具有高结合亲和力 (K d  = 11.6 nM) 并具有改进的类药物特性。无论在体外和体内试验显示24可以有效地阻断 MLL1-WDR5 相互作用。此外，24显着抑制了 MV4-11 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，并显示出良好的安全性。我们建议将24作为一种化学探针，适用于MLL1-WDR5 相互作用的体内药效学和生物学研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113677
• 作为产物：
  描述：

  2-chloro-4-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzoyl chloride 在 吡啶 、 tin(II) chloride dihdyrate 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 methyl-3'-(5-amino-2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzamido)-4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现具有体内抗肿瘤活性的有效 MLL1 和 WDR5 蛋白-蛋白相互作用抑制剂

  摘要：

  MLL1-WDR5 相互作用对于 MLL 核心复合物的形成及其 H3K4 甲基转移酶活性至关重要。已经提出破坏 MLL1-WDR5 相互作用作为治疗白血病的潜在治疗方法。具有良好特征的化学探针的“工具包”将允许探索动物研究。基于我们小组先前报道的特定 MLL-WDR5 PPI 抑制剂 ( DDO-2117 )，我们通过点击化学进行了支架跳跃方法，以发现新型苯基三唑支架 MLL1-WDR5 相互作用阻断剂。在这里，我们的努力产生了最好的抑制剂24 ( DDO-2093 )，它具有高结合亲和力 (K d  = 11.6 nM) 并具有改进的类药物特性。无论在体外和体内试验显示24可以有效地阻断 MLL1-WDR5 相互作用。此外，24显着抑制了 MV4-11 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，并显示出良好的安全性。我们建议将24作为一种化学探针，适用于MLL1-WDR5 相互作用的体内药效学和生物学研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113677

文献信息

• High-affinity small molecular blockers of mixed lineage leukemia 1 (MLL1)-WDR5 interaction inhibit MLL1 complex H3K4 methyltransferase activity
  作者：Dong-Dong Li、Wei-Lin Chen、Zhi-Hui Wang、Yi-Yue Xie、Xiao-Li Xu、Zheng-Yu Jiang、Xiao-Jin Zhang、Qi-Dong You、Xiao-Ke Guo

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.08.036

  日期：2016.11

  MLL1-WDR5 protein-protein interaction is essential for MLL1 H3K4 methyltransferase activity. Targeting MLL1 enzymatic activity to regulate expression level of MLL-dependent genes represents a therapeutic strategy for acute leukemia harboring MLL fusion proteins. Herein we reported a series of biphenyl compounds disturbed MLL1-WDR5 interaction. These compounds effectively inhibited MLL1 histone methyltransferase (HMT) activity in vitro and in MV4-11 cell line. The representative compound 30 (DDO-2084) inhibited proliferation and induced apoptosis of MV4-11 cells through deregulating expression level of Hoxa9 and Meis-1 genes, which emphasized our compounds were on-target. Optimization of compound 30 led to high-affinity inhibitors. Especially, compound 42 (DDO-2117, IC50 = 7.6 nM) bearing an amino and a 4-aminobutanamido group was the most potent inhibitor reported to-date, and showed the most potent inhibitory activity (IC50 = 0.19 mu M) in HMT assay. (C) 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING PHENYL TRIAZOLE MLL1-WDR5 PROTEIN-PROTEIN INTERACTION
  申请人：China Pharmaceutical University

  公开号：US20210139466A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  The present disclosure relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a phenyl triazole MLL1-WDR5 protein-protein interaction inhibitor (I) and a preparation method thereof, and pharmacodynamics experiments prove that the compound of the present disclosure has relatively strong MLL1-WDR5 protein-protein interaction inhibition activity.
• Discovery of a potent MLL1 and WDR5 protein-protein interaction inhibitor with in vivo antitumor activity
  作者：Weilin Chen、Xin Chen、Dongdong Li、Xianghan Wang、Guanlu Long、Zhengyu Jiang、Qidong You、Xiaoke Guo

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113677

  日期：2021.11

  by click chemistry to discover novel phenyltriazole scaffold MLL1-WDR5 interaction blockers. Here, our efforts resulted in the best inhibitor 24 (DDO-2093) with high binding affinity (Kd = 11.6 nM) and with improved drug-like properties. Both in vitro and in vivo assays revealed 24 could efficiently block the MLL1-WDR5 interaction. Furthermore, 24 significantly suppressed tumor growth in the MV4-11 xenograft

  MLL1-WDR5 相互作用对于 MLL 核心复合物的形成及其 H3K4 甲基转移酶活性至关重要。已经提出破坏 MLL1-WDR5 相互作用作为治疗白血病的潜在治疗方法。具有良好特征的化学探针的“工具包”将允许探索动物研究。基于我们小组先前报道的特定 MLL-WDR5 PPI 抑制剂 ( DDO-2117 )，我们通过点击化学进行了支架跳跃方法，以发现新型苯基三唑支架 MLL1-WDR5 相互作用阻断剂。在这里，我们的努力产生了最好的抑制剂24 ( DDO-2093 )，它具有高结合亲和力 (K d  = 11.6 nM) 并具有改进的类药物特性。无论在体外和体内试验显示24可以有效地阻断 MLL1-WDR5 相互作用。此外，24显着抑制了 MV4-11 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，并显示出良好的安全性。我们建议将24作为一种化学探针，适用于MLL1-WDR5 相互作用的体内药效学和生物学研究。