4-(6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]isoxazol-3-ylmethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methyl-benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]isoxazol-3-ylmethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methyl-benzamide
• 英文别名: 4-[(6,6-dimethyl-4-oxo-5,7-dihydro-2,1-benzoxazol-3-yl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamide
• 化学式: C₂₀H₂₄N₂O₄
• 分子量: 356.422
• InChiKey: AGFUOHPWGNSICN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.48
• 重原子数：
  26.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  83.64
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氰基苯乙酸 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium azide 、 草酰氯 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 溶剂黄146 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 65.0h， 生成 4-(6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]isoxazol-3-ylmethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methyl-benzamide
  参考文献：
  名称：

  Dihydrobenzisoxazole-4-one化合物是具有体内活性的新型醛固酮合酶（CYP11B2）选择性抑制剂

  摘要：

  6,7-Dihydro-5H-2,1-benzisoxazol-4-one类似物是有效的醛固酮合酶（CYP11B2）抑制剂，对高度同源的皮质醇合酶（CYP11B1）具有选择性。这些化合物在CYP11B2抑制剂中是独特的，因为它们缺少强血红素结合基团，例如吡啶或咪唑。发现通过减少异恶唑环来进行肝细胞培养中的不良代谢稳定性。虽然负责还原性代谢的酶仍是未知的，但是通过添加极性官能团可以降低代谢率。在体外CYP11B2效力和选择性被证实在体内通过ACTH的抑制食蟹猴模型中刺激醛固酮产生，而不会影响血浆皮质醇浓度。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.12.015

文献信息

• [EN] ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ALDOSTÉRONE SYNTHASE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2016123275A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present invention relates to compounds of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, R1, R2 and R3 are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, processes for preparing these compounds and intermediates useful in these processes.

  本发明涉及公式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2和R3的定义如本文所述。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和障碍的方法，制备这些化合物的过程以及在这些过程中有用的中间体。
• Aldosterone synthase inhibitors
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：US10131642B1

  公开（公告）日：2018-11-20

  The present invention relates to compounds of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, R1, R2 and R3 are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, processes for preparing these compounds and intermediates useful in these processes.

  本发明涉及式 I 的化合物：及其药学上可接受的盐类，其中 X、R1、R2 和 R3 如本文所定义。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗各种疾病和失调的方法、制备这些化合物的工艺以及在这些工艺中有用的中间体。
• ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：EP3250569B1

  公开（公告）日：2019-01-09
• Dihydrobenzisoxazole-4-one compounds are novel selective inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2) with in vivo activity
  作者：Kenneth Meyers、Derek A. Cogan、Jennifer Burke、Raquel Arenas、Michael Balestra、Nicholas F. Brown、Zhidong Chen、Matthew A. Cerny、Holly E. Clifford、Federico Colombo、Lee Fader、Kosea S. Frederick、Xin Guo、Daniel Goldberg、Keith R. Hornberger、Stanley Kugler、John Lord、Daniel R. Marshall、Neil Moss、Jean-Huges Parmentier、Jeremy R. Richman、Jennifer Schmenk、Steven M. Weldon、Maolin Yu、Michael Zhang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.12.015

  日期：2018.3

  6,7-Dihydro-5H-2,1-benzisoxazol-4-one analogs are potent inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2) with selectivity over the highly homologous enzyme cortisol synthase (CYP11B1). These compounds are unique among inhibitors of CYP11B2 in their lack of a strong-heme binding group such as a pyridine or imidazole. Poor metabolic stability in hepatocyte incubations was found to proceed via a reduction

  6,7-Dihydro-5H-2,1-benzisoxazol-4-one类似物是有效的醛固酮合酶（CYP11B2）抑制剂，对高度同源的皮质醇合酶（CYP11B1）具有选择性。这些化合物在CYP11B2抑制剂中是独特的，因为它们缺少强血红素结合基团，例如吡啶或咪唑。发现通过减少异恶唑环来进行肝细胞培养中的不良代谢稳定性。虽然负责还原性代谢的酶仍是未知的，但是通过添加极性官能团可以降低代谢率。在体外CYP11B2效力和选择性被证实在体内通过ACTH的抑制食蟹猴模型中刺激醛固酮产生，而不会影响血浆皮质醇浓度。