1-benzyl-N⁵-isopropyl-N³-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 1-benzyl-N⁵-isopropyl-N³-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide
• 英文别名: 1-benzyl-3-N-methyl-2-oxo-5-N-propan-2-ylpyridine-3,5-dicarboxamide
• 化学式: C₁₈H₂₁N₃O₃
• 分子量: 327.383
• InChiKey: AHAQFZBVHBOHFW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  78.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-羟基烟酸甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 草酰氯 、 水 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 N,N-dimethyl-d₆-formamide 、 mineral oil 为溶剂， 反应 13.83h， 生成 1-benzyl-N⁵-isopropyl-N³-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型，弱溴和额外末端域（BET）溴域片段配体对强效选择性第二溴域（BD2）抑制剂的优化。

  摘要：

  pan-BET抑制剂具有深远的功效，但同时也具有相关的毒性。通过对八个溴结构域的一个子集进行显着选择性（> 100倍）抑制，可以改善安全性，这是诱人的，但鉴于紧密的同源性，这具有挑战性。在这里，我们描述了新型X射线晶体结构定向的新型弱片段配体的泛第二溴结构域（BD2）偏向有效和高度BD2选择性抑制剂。通过我们对正交模板（15，GSK046）的并行研究，能够实现模板跳跃方法，这是观察到的高选择性的基础。最终产生了两个工具分子20（GSK620）和56（GSK549）在人类全血中显示出抗炎表型，证实了它们对细胞靶标的参与。这些工具具有出色的广泛选择性，可开发性和体内口服药代动力学特性，我们希望它们对表观遗传学研究领域具有广泛的用途。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00796

文献信息

• 2-OXO-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide compounds as bromodomain inhibitors
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited

  公开号：US10471050B2

  公开（公告）日：2019-11-12

  The present invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof, pharmaceutical compositions containing such compounds and to their use in therapy.

  本发明涉及式（I）化合物及其盐类、含有此类化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
• 2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DICARBOXAMIDE COMPOUNDS AS BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited

  公开号：EP3359531B1

  公开（公告）日：2020-08-19
• The Optimization of a Novel, Weak Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Bromodomain Fragment Ligand to a Potent and Selective Second Bromodomain (BD2) Inhibitor
  作者：Jonathan T. Seal、Stephen J. Atkinson、Helen Aylott、Paul Bamborough、Chun-wa Chung、Royston C. B. Copley、Laurie Gordon、Paola Grandi、James R. J. Gray、Lee A. Harrison、Thomas G. Hayhow、Matthew Lindon、Cassie Messenger、Anne-Marie Michon、Darren Mitchell、Alex Preston、Rab K. Prinjha、Inmaculada Rioja、Simon Taylor、Ian D. Wall、Robert J. Watson、James M. Woolven、Emmanuel H. Demont

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00796

  日期：2020.9.10

  toxicity of pan-BET inhibitors is well documented. The possibility of an ameliorated safety profile driven by significantly selective (>100-fold) inhibition of a subset of the eight bromodomains is enticing, but challenging given the close homology. Herein, we describe the X-ray crystal structure-directed optimization of a novel weak fragment ligand with a pan-second bromodomain (BD2) bias, to potent

  pan-BET抑制剂具有深远的功效，但同时也具有相关的毒性。通过对八个溴结构域的一个子集进行显着选择性（> 100倍）抑制，可以改善安全性，这是诱人的，但鉴于紧密的同源性，这具有挑战性。在这里，我们描述了新型X射线晶体结构定向的新型弱片段配体的泛第二溴结构域（BD2）偏向有效和高度BD2选择性抑制剂。通过我们对正交模板（15，GSK046）的并行研究，能够实现模板跳跃方法，这是观察到的高选择性的基础。最终产生了两个工具分子20（GSK620）和56（GSK549）在人类全血中显示出抗炎表型，证实了它们对细胞靶标的参与。这些工具具有出色的广泛选择性，可开发性和体内口服药代动力学特性，我们希望它们对表观遗传学研究领域具有广泛的用途。