(E)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-N'-(3,4-dimethylbenzylidene)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H)-carbohydrazide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: (E)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-N'-(3,4-dimethylbenzylidene)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H)-carbohydrazide
• 英文别名: 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-N-[(E)-(3,4-dimethylphenyl)methylideneamino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• 化学式: C₂₃H₂₂ClFN₆O
• 分子量: 452.919
• InChiKey: ARLPELWDBPQRBJ-IPBVOBEMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  82.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  盐酸-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯 在 sodium methylate 、 氯化铵 、 一水合肼 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 15.17h， 生成 (E)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-N'-(3,4-dimethylbenzylidene)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H)-carbohydrazide
  参考文献：
  名称：

  发现和优化四氢吡啶并[4,3- d ]嘧啶衍生物作为新型ATX和EGFR双重抑制剂

  摘要：

  为了发现对IPF-LC具有潜在治疗作用的自体紫杉醇（ATX）和EGFR双重抑制剂，设计并合成了一系列具有半咔唑部分的新型四氢吡啶并[4,3- d ]嘧啶衍生物。在细胞水平的初步研究表明，六种化合物（7h，8a，8c，8d，9a和9d）显示出对A549，H1975，MKN-45和SGC癌细胞具有较好的抗肿瘤活性。进一步的针对EGFR激酶的酶法测定将8a和9a鉴定为IC 50有望成功的一击值分别为18.0 nM和24.2 nM。同时，针对心脏成纤维细胞（CFs）细胞和RAW264.7巨噬细胞的抗炎评估导致发现了候选9a，该候选物对CFs的抑制率为77％以及在10μg下将NO生成减少至1.05μM均具有相当大的潜力。 /毫升 同时，9a表示对ATX的优选效力，IC 50值为29.1 nM。显著，一个RT-PCR研究显示的功能9A下调TGF-的mRNA表达β和TNF- α的剂量依赖性。分子对接分析以及药理研究验证了9a

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.02.023

文献信息

• 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN108586454B

  公开（公告）日：2021-02-26

  本发明涉及通式I所示的四氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R3、L、P具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的ATX和EGFR激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ATX和EGFR异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防纤维化和癌症的药物中的用途。
• Discovery and optimization of tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives as novel ATX and EGFR dual inhibitors
  作者：Tongfei Jing、Xiuqi Miao、Feng Jiang、Ming Guo、Lingyun Xing、Junlong Zhang、Daiying Zuo、Hongrui Lei、Xin Zhai

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.02.023

  日期：2018.5

  In order to discovery autotaxin (ATX) and EGFR dual inhibitors with potential therapeutic effect on IPF-LC, a series of novel tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives possessing semicarbazones moiety were designed and synthesized. The preliminary investigation at the cellular level indicated six compounds (7h, 8a, 8c, 8d, 9a and 9d) displayed preferable anti-tumor activities against A549, H1975

  为了发现对IPF-LC具有潜在治疗作用的自体紫杉醇（ATX）和EGFR双重抑制剂，设计并合成了一系列具有半咔唑部分的新型四氢吡啶并[4,3- d ]嘧啶衍生物。在细胞水平的初步研究表明，六种化合物（7h，8a，8c，8d，9a和9d）显示出对A549，H1975，MKN-45和SGC癌细胞具有较好的抗肿瘤活性。进一步的针对EGFR激酶的酶法测定将8a和9a鉴定为IC 50有望成功的一击值分别为18.0 nM和24.2 nM。同时，针对心脏成纤维细胞（CFs）细胞和RAW264.7巨噬细胞的抗炎评估导致发现了候选9a，该候选物对CFs的抑制率为77％以及在10μg下将NO生成减少至1.05μM均具有相当大的潜力。 /毫升 同时，9a表示对ATX的优选效力，IC 50值为29.1 nM。显著，一个RT-PCR研究显示的功能9A下调TGF-的mRNA表达β和TNF- α的剂量依赖性。分子对接分析以及药理研究验证了9a