1-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxylic acid
• 英文别名: 1-(2-Fluorophenyl)-5-methyl-4-oxopyridazine-3-carboxylic acid
• 化学式: C₁₂H₉FN₂O₃
• mdl: MFCD19552958
• 分子量: 248.213
• InChiKey: AUFWMLTVTKJVGQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.083
• 拓扑面积：
  70
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 、 1-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxylic acid 在 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 以84.1%的产率得到1-(2-fluorophenyl)-5-methyl-N-(4-((2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型 4-苯氧基吡啶衍生物作为潜在抗肿瘤剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  合成了一系列含有 4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxamide 部分的新型 4-苯氧基吡啶衍生物，并评估了它们对 A549 癌细胞系的体外细胞毒活性，并进一步检查了一些化合物的细胞毒作用。对 H460、BGC823、MKN45 和 HT-29 癌细胞系的活性。大多数化合物表现出中等至显着的细胞毒性。最有前景的化合物 15b（VEGFR2 抑制浓度 [IC50] 值为 0.23 μM）对 A549、BGC-823、MKN45、H460 和 HT-29 细胞显示出显着的细胞毒性，IC50 值为 0.75、1.68、2.63、5.00。分别为 7.22 μM。他们初步的构效关系研究表明，末端苯环上的吸电子基团有利于提高抗肿瘤活性。而且，用化合物 15b 处理 A549 细胞导致细胞周期停滞在 G0/G1 期，呈剂量依赖性。对A549细胞也进行了进一步的凋亡研

  DOI：

  10.1002/ardp.201800338
• 作为产物：
  描述：

  丙酰乙酸乙酯 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 1-(2-fluorophenyl)-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  新型 4-苯氧基吡啶衍生物作为潜在抗肿瘤剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  合成了一系列含有 4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxamide 部分的新型 4-苯氧基吡啶衍生物，并评估了它们对 A549 癌细胞系的体外细胞毒活性，并进一步检查了一些化合物的细胞毒作用。对 H460、BGC823、MKN45 和 HT-29 癌细胞系的活性。大多数化合物表现出中等至显着的细胞毒性。最有前景的化合物 15b（VEGFR2 抑制浓度 [IC50] 值为 0.23 μM）对 A549、BGC-823、MKN45、H460 和 HT-29 细胞显示出显着的细胞毒性，IC50 值为 0.75、1.68、2.63、5.00。分别为 7.22 μM。他们初步的构效关系研究表明，末端苯环上的吸电子基团有利于提高抗肿瘤活性。而且，用化合物 15b 处理 A549 细胞导致细胞周期停滞在 G0/G1 期，呈剂量依赖性。对A549细胞也进行了进一步的凋亡研

  DOI：

  10.1002/ardp.201800338

文献信息

• Discovery of Novel c-Mesenchymal-Epithelia transition factor and histone deacetylase dual inhibitors
  作者：Hao Hu、Fei Chen、Yuhong Dong、Ming Li、Sicong Xu、Mingze Qin、Ping Gong

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112651

  日期：2020.10

  that simultaneously inhibits multiple targets has been widely used in cancer treatment to overcome complicated dose design and anti-cancer resistance. Inspired by the synergistic effects between c-Met and HDAC in tumor development, a novel series of c-Met/HDAC bifunctional inhibitors was designed and synthesized by merging the pharmacophores of HDAC inhibitor into a c-Met inhibitor. All the target compounds

  临床上，一种同时抑制多个靶标的单一药物已广泛用于癌症治疗中，以克服复杂的剂量设计和抗癌性。受c-Met和HDAC在肿瘤发展中的协同作用的启发，设计并合成了一系列新型的c-Met / HDAC双功能抑制剂，方法是将HDAC抑制剂的药效基团合并为c-Met抑制剂。评价所有目标化合物的生物学活性，最有效的化合物14x分别对HDAC1表现出强烈的抑制作用，IC 50为18.49 nM，对c-Met的抑制活性分别为IC 50为5.40 nM。另外，是14倍有效抑制HCT-116，MCF-7和A549细胞系的增殖，IC 50值分别为0.22μM，1.59μM和0.22μM，优于参考化合物Cabozantinib和SAHA。此外，14x诱导细胞凋亡并导致G2 / M期细胞周期停滞。对c-Met和HDAC酶的对接实验揭示了14x与靶蛋白之间的关键相互作用。这些结果表明14x是有效的双重c-Met / HDAC抑制剂，值得进一步研究。
• Design, synthesis and biological evaluation of novel N-[4-(2-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide derivatives as potential c-Met kinase inhibitors
  作者：Ju Liu、Yilin Gong、Jiantao Shi、Xuechen Hao、Yang Wang、Yunpeng Zhou、Yunlei Hou、Yajing Liu、Shi Ding、Ye Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112244

  日期：2020.5

  Three series of novel 4-phenoxypyridine derivatives containing 4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine- 3-carboxamide, 5-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridazine-3-carboxamide and 4-methyl-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxamide moieties were synthesized and evaluated for their in vitro inhibitory activitives against c-Met kinase and cytotoxic activitives against A549, H460, HT-29 cancer

  包含4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺，5-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酰胺和4-甲基-3的三个系列的新型4-苯氧基吡啶衍生物合成了5-5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酰胺基团，并评估了其对c-Met激酶的体外抑制活性和对A549，H460， HT-29癌细胞系。结果表明，大多数化合物显示出中等至良好的抗肿瘤活性。最有前途的化合物26a（c-Met IC 50值为0.016μM）对具有IC 50的A549，H460和HT-29细胞系表现出显着的细胞毒性分别为1.59μM，0.72μM和0.56μM。他们的初步结构-活性关系（SAR）研究表明，4-甲基-3,5-二氧杂-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酰胺更优选用作连接基，末端苯环上的吸电子基团对于改善抗肿瘤活性剂是有利的。此外，在HT-29和/或A549细胞系上进行了26a的集落形成，a啶橙/溴化乙锭（AO