2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acetyl)piperidin-4-yl)oxy)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamide | 1863905-38-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acetyl)piperidin-4-yl)oxy)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamide
• 英文别名: 2-((3R,4S)-3-Fluoro-1-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acetyl)piperidin-4-yloxy)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamide；2-[(3R,4S)-3-fluoro-1-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetyl]piperidin-4-yl]oxy-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamide
• CAS: 1863905-38-7
• 化学式: C₂₅H₂₈F₄N₂O₆
• 分子量: 528.501
• InChiKey: AUTGNDRENPBZKA-UXHICEINSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-苯基甲氧基苯甲腈 在 盐酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 68.17h， 生成 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acetyl)piperidin-4-yl)oxy)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和周边受限的Pan-Trk激酶抑制剂可治疗疼痛

  摘要：

  已知神经营养因子家族，神经生长因子（NGF），脑源性神经营养因子（BDNF），神经营养因子3（NT3）和神经营养因子4（NT4）的激素可激活Tropomyosin受体激酶家族（TrkA，TrkB和TrkC）。此外，NGF抗体tanezumab已在临床上验证了疼痛中TrkA激酶途径的抑制作用，从而引起了对TrkA小分子抑制剂开发的极大兴趣。此外，具有可接受的安全性的Trk抑制剂将需要最小的脑可利用性。本文中，我们讨论了发现两个有效的，选择性的，周边限制性的，有效的和耐受性良好的系列pan-Trk抑制剂的发现，该系列成功递送了三种候选质量的化合物10b，13b和19。预测这三种化合物在人体内的代谢清除率较低，不会通过醛氧化酶催化的反应进行，从而解决了与我们目前的泛-Trk开发候选药物PF-06273340相关的潜在清除率预测责任。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00633

文献信息

• [EN] N-ACYLPIPERIDINE ETHER TROPOMYOSIN-RELATED KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE LIÉS À LA N-ACYLPIPÉRIDINE ÉTHER TROPOMYOSINE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016009296A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  The present invention relates to compounds of Formula (I) described herein and their pharmaceutically acceptable salts, and their use in medicine, in particular as Trkantagonists.

  本发明涉及本文所述的化合物（I）及其药学上可接受的盐，以及它们在医学上的用途，特别是作为Trk拮抗剂。
• Discovery of Potent, Selective, and Peripherally Restricted Pan-Trk Kinase Inhibitors for the Treatment of Pain
  作者：Sharan K. Bagal、Mark Andrews、Bruce M. Bechle、Jianwei Bian、James Bilsland、David C. Blakemore、John F. Braganza、Peter J. Bungay、Matthew S. Corbett、Ciaran N. Cronin、Jingrong Jean Cui、Rebecca Dias、Neil J. Flanagan、Samantha E. Greasley、Rachel Grimley、Kim James、Eric Johnson、Linda Kitching、Michelle L. Kraus、Indrawan McAlpine、Asako Nagata、Sacha Ninkovic、Kiyoyuki Omoto、Stephanie Scales、Sarah E. Skerratt、Jianmin Sun、Michelle Tran-Dubé、Gareth J. Waldron、Fen Wang、Joseph S. Warmus

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00633

  日期：2018.8.9

  inhibition of the TrkA kinase pathway in pain has been clinically validated by the NGF antibody tanezumab, leading to significant interest in the development of small molecule inhibitors of TrkA. Furthermore, Trk inhibitors having an acceptable safety profile will require minimal brain availability. Herein, we discuss the discovery of two potent, selective, peripherally restricted, efficacious, and

  已知神经营养因子家族，神经生长因子（NGF），脑源性神经营养因子（BDNF），神经营养因子3（NT3）和神经营养因子4（NT4）的激素可激活Tropomyosin受体激酶家族（TrkA，TrkB和TrkC）。此外，NGF抗体tanezumab已在临床上验证了疼痛中TrkA激酶途径的抑制作用，从而引起了对TrkA小分子抑制剂开发的极大兴趣。此外，具有可接受的安全性的Trk抑制剂将需要最小的脑可利用性。本文中，我们讨论了发现两个有效的，选择性的，周边限制性的，有效的和耐受性良好的系列pan-Trk抑制剂的发现，该系列成功递送了三种候选质量的化合物10b，13b和19。预测这三种化合物在人体内的代谢清除率较低，不会通过醛氧化酶催化的反应进行，从而解决了与我们目前的泛-Trk开发候选药物PF-06273340相关的潜在清除率预测责任。