(3-fluoro-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)((1S,2R,4R)-2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (3-fluoro-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)((1S,2R,4R)-2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)methanone
• 英文别名: (3-fluoro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1S,2R,4R)-2-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]methanone
• 化学式: C₂₃H₁₉F₄N₅O
• 分子量: 457.43
• InChiKey: BDCUQVJRZGYIDS-OLMNPRSZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  71
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3-fluoro-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)((1S,2R,4R)-2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)methanone 、 碘甲烷 在 sodium t-butanolate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 以82%的产率得到(3-fluoro-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)((1S,2R,4R)-2-(methyl(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  SUBSTITUTED 7-AZABICYCLES AND THEIR USE AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS

  摘要：

  本发明涉及式I的化合物：其中环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑吡啉基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；R1为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶并嗪基、哌嗪基、吡唑基、噁二唑基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基或二烷氨基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基烷基或卤素；Z为NH、N-烷基或O；R5为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶并嗪基、喹唑啉基、喹喹啉基、吡唑基、苯并噁唑基、咪唑吡嗪基、三唑咪唑基，可选地取代一个或两个独立选择自烷基、烷氧基或卤素的基团；n为0或1，还描述了制备式I化合物的方法。本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物。本发明还涉及使用该化合物的方法。

  公开号：

  US20160046640A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氟苯腈 在 水 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.75h， 生成 (3-fluoro-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)((1S,2R,4R)-2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  SUBSTITUTED 7-AZABICYCLES AND THEIR USE AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS

  摘要：

  本发明涉及式I的化合物：其中环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑吡啉基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；R1为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶并嗪基、哌嗪基、吡唑基、噁二唑基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基或二烷氨基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基烷基或卤素；Z为NH、N-烷基或O；R5为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶并嗪基、喹唑啉基、喹喹啉基、吡唑基、苯并噁唑基、咪唑吡嗪基、三唑咪唑基，可选地取代一个或两个独立选择自烷基、烷氧基或卤素的基团；n为0或1，还描述了制备式I化合物的方法。本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物。本发明还涉及使用该化合物的方法。

  公开号：

  US20160046640A1

文献信息

• Substituted Azabicyclo[2.2.1]heptanes as Selective Orexin-1 Antagonists: Discovery of JNJ-54717793
  作者：Cathy Préville、Pascal Bonaventure、Tatiana Koudriakova、Brian Lord、Diane Nepomuceno、Michele Rizzolio、Neelakandha Mani、Kevin J. Coe、Anthony Ndifor、Christine Dugovic、Curt A. Dvorak、Heather Coate、Daniel J. Pippel、Anne Fitzgerald、Brett Allison、Timothy W. Lovenberg、Nicholas I. Carruthers、Brock T. Shireman

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00085

  日期：2020.10.8

  nonselective substituted azabicyclo[2.2.1]heptane dual orexin receptor antagonist (DORA) into orally bioavailable, brain penetrating, selective orexin-1 receptor (OX1R) antagonists. This resulted in the discovery of our first candidate for clinical development, JNJ-54717793.

  食欲素系统由两种神经肽（食欲素-A和食欲素-B）组成，它们对两种受体（食欲素-1和食欲素-2）发挥作用。虽然orexin-2 受体的作用被确立为睡眠觉醒状态的重要调节剂，但orexin-1 受体的作用被认为在成瘾、恐慌或焦虑中起作用。在这份手稿中，我们描述了将非选择性取代的氮杂双环 [2.2.1] 庚烷双食欲素受体拮抗剂 (DORA) 优化为口服生物可利用的、脑穿透性的、选择性的食欲素-1 受体 (OX1R) 拮抗剂。这导致我们发现了我们的第一个临床开发候选者，JNJ-54717793。
• US20140275065A1
  申请人：——

  公开号：US20140275065A1

  公开（公告）日：2014-09-18
• Substituted 7-Azabicycles And Their Use As Orexin Receptor Modulators
  申请人：Janssen Pharmaceutica NV

  公开号：US20160376280A1

  公开（公告）日：2016-12-29

  The present invention is directed to compounds of Formula I: wherein A is phenyl, naphthalenyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazopyridyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazothiazolyl, benzimidazolyl, or indazolyl; R 1 is H, alkyl, alkoxy, hydroxyalkylene, OH, halo, phenyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, pyrrolidinyl, thiophenyl, morpholinyl, or dialkylamino; R 2 is H, alkyl, alkoxy, hydroxyalkylene, or halo; Z is NH, N-alkyl, or O; R 5 is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, benzoxazolyl, imidazopyrazinyl, or triazolopyrazinyl, optionally substituted with a one or two substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, or halo; and n is 0 or 1. Methods of making the compounds of Formula I are also described. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I. Methods of using the compounds of the invention are also within the scope of the invention.
• US9062078B2
  申请人：——

  公开号：US9062078B2

  公开（公告）日：2015-06-23
• US9475819B2
  申请人：——

  公开号：US9475819B2

  公开（公告）日：2016-10-25