2-chloro-3-methyl-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-chloro-3-methyl-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: 2-Chloro-3-methyl-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one；2-chloro-3-methyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
• 化学式: C₇H₆ClN₃O
• 分子量: 183.597
• InChiKey: BDJOTARCONITMN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  48.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-3-methyl-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 3-methyl-2-{[(1R,3s,5S)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]amino}-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  发现Pyrrolo [3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物是一类新的P300 / CBP相关因子Bromodomain的强力和细胞活性抑制剂。

  摘要：

  本文中，我们报告了一系列新的P300 / CBP相关因子（PCAF）溴结构域（BRD）抑制剂的发现，这些抑制剂是通过命中发现过程以及随后针对检索到的命中的基于结构的优化和构效关系分析而获得的化合物（12）。在这些抑制剂中，（R，R）-36n是最有效的抑制剂，在均相时间分辨荧光测定中的IC50为7 nM，在等温滴定量热测定中的KD为78 nM。该化合物还显示出对GCN5和FALZ的活性，但对其他29种BRD蛋白和422个激酶的活性较弱或没有活性，表明具有相当大的选择性。X射线共晶结构分析揭示了分子相互作用模式和生物活性所需的精确立体化学。细胞活性，初步RNA-seq分析，并且还研究了该化合物的药代动力学性质。总的来说，这项研究为探索PCAF BRD调控的分子机制提供了一种通用的工具分子，还为靶向PCAF的药物发现提供了一种新的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00096
• 作为产物：
  描述：

  2-chloro-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 5.33h， 生成 2-chloro-3-methyl-3H,4H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  发现Pyrrolo [3,2-d]嘧啶-4-酮衍生物是一类新的P300 / CBP相关因子Bromodomain的强力和细胞活性抑制剂。

  摘要：

  本文中，我们报告了一系列新的P300 / CBP相关因子（PCAF）溴结构域（BRD）抑制剂的发现，这些抑制剂是通过命中发现过程以及随后针对检索到的命中的基于结构的优化和构效关系分析而获得的化合物（12）。在这些抑制剂中，（R，R）-36n是最有效的抑制剂，在均相时间分辨荧光测定中的IC50为7 nM，在等温滴定量热测定中的KD为78 nM。该化合物还显示出对GCN5和FALZ的活性，但对其他29种BRD蛋白和422个激酶的活性较弱或没有活性，表明具有相当大的选择性。X射线共晶结构分析揭示了分子相互作用模式和生物活性所需的精确立体化学。细胞活性，初步RNA-seq分析，并且还研究了该化合物的药代动力学性质。总的来说，这项研究为探索PCAF BRD调控的分子机制提供了一种通用的工具分子，还为靶向PCAF的药物发现提供了一种新的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00096

文献信息

• 嘧啶酮衍生物及其在制药中的应用
  申请人：四川大学华西医院

  公开号：CN111499639B

  公开（公告）日：2022-03-04

  本发明公开了一种嘧啶酮衍生物及其在制药中的应用，一种式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，W、Y、R1、R2、R3、R4的定义与权利要求1中的定义相同。所述化合物与PCAF溴结构域的亲和力较高，其能够很强地结合PCAF溴结构域，并作为PCAF溴结构域抑制剂，抑制PCAF溴结构域与乙酰化赖氨酸相互作用，可以进一步作为潜在的治疗PCAF相关疾病或症状的药物，如癌症、HIV感染和神经炎症。
• 一种靶向SETDB1-TTD的小分子抑制剂及其制药用途
  申请人：四川大学

  公开号：CN114805357A

  公开（公告）日：2022-07-29

  本发明提供了一种靶向SETDB1‑TTD的小分子抑制剂及其制药用途。实验结果表明，本发明提供的化合物对SETDB1‑TTD结构域具有良好的亲和活性，能够竞争性的靶向抑制SETDB1‑TTD结构域对底物蛋白的识别，有效抑制SETDB1‑TTD结构域在细胞内与组蛋白的结合。本发明提供的化合物可以制备SETDB1‑TTD抑制剂，可以制备预防和治疗与SETDB1表达异常相关疾病(例如肝细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、脑胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤等)的药物，应用前景广阔。
• Discovery of Pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-one Derivatives as a New Class of Potent and Cell-Active Inhibitors of P300/CBP-Associated Factor Bromodomain
  作者：Luyi Huang、Hui Li、Linli Li、Lu Niu、Raina Seupel、Chengyong Wu、Wei Cheng、Chong Chen、Bisen Ding、Paul E. Brennan、Shengyong Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00096

  日期：2019.5.9

  Herein, we report the discovery of a series of new P300/CBP-associated factor (PCAF) bromodomain (BRD) inhibitors, which were obtained through a hit discovery process and subsequent structure-based optimization and structure-activity relationship analyses toward a retrieved hit compound (12). Among these inhibitors, ( R, R)-36n is the most potent one with an IC50 of 7 nM in homogeneous time-resolved

  本文中，我们报告了一系列新的P300 / CBP相关因子（PCAF）溴结构域（BRD）抑制剂的发现，这些抑制剂是通过命中发现过程以及随后针对检索到的命中的基于结构的优化和构效关系分析而获得的化合物（12）。在这些抑制剂中，（R，R）-36n是最有效的抑制剂，在均相时间分辨荧光测定中的IC50为7 nM，在等温滴定量热测定中的KD为78 nM。该化合物还显示出对GCN5和FALZ的活性，但对其他29种BRD蛋白和422个激酶的活性较弱或没有活性，表明具有相当大的选择性。X射线共晶结构分析揭示了分子相互作用模式和生物活性所需的精确立体化学。细胞活性，初步RNA-seq分析，并且还研究了该化合物的药代动力学性质。总的来说，这项研究为探索PCAF BRD调控的分子机制提供了一种通用的工具分子，还为靶向PCAF的药物发现提供了一种新的先导化合物。
• Structure‐Guided Discovery of a Potent and Selective Cell‐Active Inhibitor of SETDB1 Tudor Domain
  作者：Yinping Guo、Xin Mao、Liang Xiong、Anjie Xia、Jing You、Guifeng Lin、Chengyong Wu、Luyi Huang、Yiwei Wang、Shengyong Yang

  DOI：10.1002/anie.202017200

  日期：2021.4.12

  SET domain bifurcated protein 1 (SETDB1) is a histone lysine methyltransferase that promotes the silencing of some tumour suppressor genes and is overexpressed in many cancers. SETDB1 contains a unique tandem tudor domain (TTD) that recognizes histone H3 sequences containing both methylated and acetylated lysines. Beginning with the identification of a hit compound (Cpd1), we discovered the first potent

  SET 域分叉蛋白 1 (SETDB1) 是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，可促进某些肿瘤抑制基因的沉默，并在许多癌症中过度表达。SETDB1 包含一个独特的串联 tudor 域 (TTD)，可识别包含甲基化和乙酰化赖氨酸的组蛋白 H3 序列。从鉴定命中化合物 ( Cpd1 ) 开始，我们通过逐步结构引导优化发现了第一个有效且选择性的小分子 SETDB1-TTD 抑制剂( R , R )-59。( R , R )-59在 ITC 测定中显示 K D值为 0.088±0.045 μM。的高效力（[R ，R )-59可以通过( R , R )-59 -TTD 复合物的共晶结构得到很好的解释。( R , R )-59是一种内源性结合剂竞争性抑制剂。证据也证明了它的细胞目标参与。有趣的是，对映异构体( S , S )-59在所有分析中均未显示活性，突出了( R , R )-59作为探索 SETDB1-TTD