N-(3-(ethyldisulfanyl)-5-hydroxypent-2-en-2-yl)-N-methylformamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-(3-(ethyldisulfanyl)-5-hydroxypent-2-en-2-yl)-N-methylformamide
• 英文别名: N-methyl-N-[4-hydroxy-1-methyl-2-((ethyl)dithio)-1-butenyl]formamide；N-[3-(ethyldisulfanyl)-5-hydroxypent-2-en-2-yl]-N-methylformamide
• 化学式: C₉H₁₇NO₂S₂
• 分子量: 235.371
• InChiKey: BGQGBOFFZSLLOU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  91.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-(ethyldisulfanyl)-5-hydroxypent-2-en-2-yl)-N-methylformamide 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 S-3-(ethyldisulfanyl)-4-(N-methylformamido)pent-3-en-1-yl ((1R,4R)-4-(N-methylbenzo[c][1,2,5]oxadiazole-5-carboxamido)cyclohexyl) glutarate
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis and Biological Evaluation of Brain-Targeted Thiamine Disulfide Prodrugs of Ampakine Compound LCX001

  摘要：

  Ampakine化合物已被证明能够通过激活氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体来逆转阿片引起的呼吸抑制。然而，它们的药理应用受到低血脑屏障（BBB）通透性和有限脑内分布的阻碍。在此，我们探讨具有“锁定”能力的硫胺素二硫化物前药是否可以用来解决这些问题。我们合成并评估了一系列的硫胺素二硫化物前药7a–7f，该前药基于ampakine化合物LCX001。体外试验表明，前药7e、7d、7f在血浆中具有一定稳定性，并在脑匀浆中快速被二硫化还原酶分解。在体内实验中，前药7e降低了LCX001的外周分布，并显著增加了LCX001在静脉给药后的脑内分布。与LCX001自身相比，该化合物在大脑中LCX001的AUC0-t和MRT0-t分别增加了2.23倍和3.29倍。初步的药效学研究表明，为实现同样效果，前药7e所需的摩尔剂量仅为LCX001的八分之一。这些发现为评估ampakine化合物的临床前景提供了重要参考。

  DOI：

  10.3390/molecules21040488
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-5-(beta-羟乙基)噻唑 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N-(3-(ethyldisulfanyl)-5-hydroxypent-2-en-2-yl)-N-methylformamide
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis and Biological Evaluation of Brain-Targeted Thiamine Disulfide Prodrugs of Ampakine Compound LCX001

  摘要：

  Ampakine化合物已被证明能够通过激活氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体来逆转阿片引起的呼吸抑制。然而，它们的药理应用受到低血脑屏障（BBB）通透性和有限脑内分布的阻碍。在此，我们探讨具有“锁定”能力的硫胺素二硫化物前药是否可以用来解决这些问题。我们合成并评估了一系列的硫胺素二硫化物前药7a–7f，该前药基于ampakine化合物LCX001。体外试验表明，前药7e、7d、7f在血浆中具有一定稳定性，并在脑匀浆中快速被二硫化还原酶分解。在体内实验中，前药7e降低了LCX001的外周分布，并显著增加了LCX001在静脉给药后的脑内分布。与LCX001自身相比，该化合物在大脑中LCX001的AUC0-t和MRT0-t分别增加了2.23倍和3.29倍。初步的药效学研究表明，为实现同样效果，前药7e所需的摩尔剂量仅为LCX001的八分之一。这些发现为评估ampakine化合物的临床前景提供了重要参考。

  DOI：

  10.3390/molecules21040488

文献信息

• AMPA受体增效剂的脑靶向前药及其医药用 途
  申请人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研 究所

  公开号：CN107286114B

  公开（公告）日：2020-08-18

  本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于与谷氨酸功能低下的病症、神经退行性疾病、呼吸抑制的疾病或症状的用途；特别是用于与AMPA受体有关的疾病或症状中的用途。
• 一种脑靶向化合物及其应用
  申请人：南京医科大学

  公开号：CN106831512A

  公开（公告）日：2017-06-13

  一种脑靶向化合物及其应用，名称为4‑(3,5‑二氯‑2‑羟基苄)氨基‑2‑羟基苯甲酸3‑(2‑乙基)二硫‑4‑N‑甲基甲酰胺基‑3‑戊烯醇酯，结构如式1所示：可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛、炎性病理性疼痛的药物。同时，由于该类药物独特的作用机制，还可用于制备治疗癫痫、情感障碍性疾病以及各种神经退行性疾病的药物。
• Design, Synthesis and Biological Evaluation of Brain-Targeted Thiamine Disulfide Prodrugs of Ampakine Compound LCX001
  作者：Dian Xiao、Fan-Hua Meng、Wei Dai、Zheng Yong、Jin-Qiu Liu、Xin-Bo Zhou、Song Li

  DOI：10.3390/molecules21040488

  日期：——

  Ampakine compounds have been shown to reverse opiate-induced respiratory depression by activation of amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate receptors. However, their pharmacological exploitations are hindered by low blood-brain barrier (BBB) permeability and limited brain distribution. Here, we explored whether thiamine disulfide prodrugs with the ability of “lock-in” can be used to solve these problems. A series of thiamine disulfide prodrugs 7a–7f of ampakine compound LCX001 was synthesized and evaluated. The trials in vitro showed that prodrugs 7e, 7d, 7f possessed a certain stability in plasma and quickly decomposed in brain homogenate by the disulfide reductase. In vivo, prodrug 7e decreased the peripheral distribution of LCX001 and significantly increased brain distribution of LCX001 after i.v. administration. This compound showed 2.23- and 3.29-fold greater increases in the AUC0-t and MRT0-t of LCX001 in brain, respectively, than did LCX001 itself. A preliminary pharmacodynamic study indicated that the required molar dose of prodrug 7e was only one eighth that of LCX001 required to achieve the same effect in mice. These findings provide an important reference to evaluate the clinical outlook of ampakine compounds.

  Ampakine化合物已被证明能够通过激活氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体来逆转阿片引起的呼吸抑制。然而，它们的药理应用受到低血脑屏障（BBB）通透性和有限脑内分布的阻碍。在此，我们探讨具有“锁定”能力的硫胺素二硫化物前药是否可以用来解决这些问题。我们合成并评估了一系列的硫胺素二硫化物前药7a–7f，该前药基于ampakine化合物LCX001。体外试验表明，前药7e、7d、7f在血浆中具有一定稳定性，并在脑匀浆中快速被二硫化还原酶分解。在体内实验中，前药7e降低了LCX001的外周分布，并显著增加了LCX001在静脉给药后的脑内分布。与LCX001自身相比，该化合物在大脑中LCX001的AUC0-t和MRT0-t分别增加了2.23倍和3.29倍。初步的药效学研究表明，为实现同样效果，前药7e所需的摩尔剂量仅为LCX001的八分之一。这些发现为评估ampakine化合物的临床前景提供了重要参考。