5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)nicotinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)nicotinamide
• 英文别名: Csf1R-IN-1；5-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-[2-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl]pyridine-3-carboxamide
• 化学式: C₂₅H₂₀F₃N₅O₂
• 分子量: 479.461
• InChiKey: BMEXIUCHJUGPRB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  88.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴烟酸 在 四(三苯基膦)钯 、 草酰氯 、 三乙胺 、 cesium fluoride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)nicotinamide
  参考文献：
  名称：

  碳 11 标记的 5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)nicotinamide 作为 PET 示踪剂用于脑脊液成像的评价- 1R在大脑中的表达

  摘要：

  肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞的药理学靶向是治疗多形性胶质母细胞瘤的新治疗策略。因此，集落刺激因子-1 受体 (CSF-1R) 已被确定为可药物靶点。然而，迄今为止，还没有针对这些疗法的经过验证的伴随诊断标志物。开发 CSF-1R PET 示踪剂，一组六种化合物，基于最近报道的 CSF-1R 抑制剂 5-(1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl)- N -(2-methyl-5-( 3-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）烟酰胺（化合物5）被设计、合成并在体外评估其效力和选择性。发现化合物5对 CSF-1R 的亲和力最高(IC 50 : 2.7 nM)。在轰击结束后的 40 分钟内，通过一氧化碳氨基羰基化以 2.0 ± 0.2% 的产率（衰减校正到合成开始）实现了 [ 11 C] 5 的后续放射合成。用[ 11 C] 5在大鼠脑切片上进行的体外放射自显影显示出高特异性结合

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116245

文献信息

• Design, synthesis and optimization of bis-amide derivatives as CSF1R inhibitors
  作者：Sreekanth A. Ramachandran、Pradeep S. Jadhavar、Sandeep K. Miglani、Manvendra P. Singh、Deepak P. Kalane、Anil K. Agarwal、Balaji D. Sathe、Kakoli Mukherjee、Ashu Gupta、Srijan Haldar、Mohd Raja、Siddhartha Singh、Son M. Pham、Sarvajit Chakravarty、Kevin Quinn、Sebastian Belmar、Ivan E. Alfaro、Christopher Higgs、Sebastian Bernales、Francisco J. Herrera、Roopa Rai

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.03.064

  日期：2017.5

  Signaling via the receptor tyrosine kinase CSF1R is thought to play an important role in recruitment and differentiation of tumor-associated macrophages (TAMs). TAMs play pro-tumorigenic roles, including the suppression of anti-tumor immune response, promotion of angiogenesis and tumor cell metastasis. Because of the role of this signaling pathway in the tumor microenvironment, several small molecule CSF1R kinase inhibitors are undergoing clinical evaluation for cancer therapy, either as a single agent or in combination with other cancer therapies, including immune checkpoint inhibitors. Herein we describe our lead optimization effort that resulted in the identification of a potent, cellular active and orally bioavailable bis-amide CSF1R inhibitor. Docking and biochemical analysis allowed the removal of a metabolically labile and poorly permeable methyl piperazine group from an early lead compound. Optimization led to improved metabolic stability and Caco2 permeability, which in turn resulted in good oral bioavailability in mice. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Evaluation of carbon-11 labeled 5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)nicotinamide as PET tracer for imaging of CSF-1R expression in the brain
  作者：Berend van der Wildt、Madina Nezam、Esther J.M. Kooijman、Samantha T. Reyes、Bin Shen、Albert D. Windhorst、Frederick T. Chin

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116245

  日期：2021.7

  these therapies exists to date. Towards development of a CSF-1R PET tracer, a set of six compounds based on recently reported CSF-1R inhibitor 5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)nicotinamide (Compound 5) was designed, synthesized and evaluated in vitro for potency and selectivity. The highest affinity for CSF-1R was found for compound 5 (IC50: 2.7 nM). Subsequent

  肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞的药理学靶向是治疗多形性胶质母细胞瘤的新治疗策略。因此，集落刺激因子-1 受体 (CSF-1R) 已被确定为可药物靶点。然而，迄今为止，还没有针对这些疗法的经过验证的伴随诊断标志物。开发 CSF-1R PET 示踪剂，一组六种化合物，基于最近报道的 CSF-1R 抑制剂 5-(1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl)- N -(2-methyl-5-( 3-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）烟酰胺（化合物5）被设计、合成并在体外评估其效力和选择性。发现化合物5对 CSF-1R 的亲和力最高(IC 50 : 2.7 nM)。在轰击结束后的 40 分钟内，通过一氧化碳氨基羰基化以 2.0 ± 0.2% 的产率（衰减校正到合成开始）实现了 [ 11 C] 5 的后续放射合成。用[ 11 C] 5在大鼠脑切片上进行的体外放射自显影显示出高特异性结合