(S)-methyl 3-cyano-5-methylhexanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: (S)-methyl 3-cyano-5-methylhexanoate
• 英文别名: (S)-3-cyano-5-methyl hexanoic acid methyl ester；methyl (3S)-3-cyano-5-methylhexanoate
• 化学式: C₉H₁₅NO₂
• 分子量: 169.224
• InChiKey: BQCGQKLXPMPVDP-QMMMGPOBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  50.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 3-cyano-5-methylhexanoate 在 盐酸 、 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 水 、 nickel dichloride 作用下， 生成 普瑞巴林
  参考文献：
  名称：

  在精确位置的单个氢键的帮助下，铑催化的β-氰基肉桂酸酯不对称氢化†

  摘要：

  在氢键的帮助下，首次开发了 β-氰基肉桂酸酯的不对称氢化，提供了具有优异对映选择性（高达 99% ee）的手性 β-氰基酯。这种新的方法为手性 GABA 衍生物（如 ( S )-普瑞巴林、( R )-Phenibut、( R )-巴氯芬）提供了一种有效且简洁的合成途径。有趣的是，在该体系中，单氢键供体催化剂的性能优于双氢键供体，这是金属有机催化领域的一个新发现。

  DOI：

  10.1039/c7sc04639a
• 作为产物：
  描述：

  (E)-methyl 5-methyl-3-cyanohex-2-enoate 在 cyclohexenone reductase 、 1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮 作用下， 反应 24.0h， 以99%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  以人工共底物为氢供体，烯还原酶催化 NAD(P)H 非对称 CC 键还原

  摘要：

  为了开发一种不依赖烟酰胺的单黄素酶系统，用于 CC 键的不对称生物还原，研究了四种类型的氢供体，包括 50 多个候选者。确定了六种高效、廉价且可商购的共底物（在优化条件下），其转化率和对映选择性与传统的双酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NAD(P) H)-回收系统。

  DOI：

  10.1002/chem.201303897

文献信息

• C1-symmetric bisphosphine ligands and their use in the asymmetric synthesis of pregabalin
  申请人：Bao Jian

  公开号：US20050228190A1

  公开（公告）日：2005-10-13

  Materials and methods for preparing (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanoic acid and structurally related compounds via enantioselective hydrogenation of prochiral olefins are disclosed. The methods employ novel chiral catalysts, which include C 1 -symmetric bisphosphine ligands bound to transition metals.

  通过对原生手性烯烃进行对映选择性加氢制备(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸及其结构相关化合物的材料和方法已被披露。这些方法采用了新颖的手性催化剂，其中包括与过渡金属结合的C1对称双膦配体。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN
  申请人：HIKAL LIMITED

  公开号：US20150344919A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention provides an improved process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises the steps of: formula (I), (a) reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) optionally in presence of salts of weak acid and weak base or weak base in a suitable solvent to get 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV); (b) reacting 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV) with a suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof to get 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V); (c) obtaining optionally 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V) by reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) in presence of suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof in single step; (d) converting 2-isobutylsuccinonitrile of formula pa (V) to racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) with a genetically modified nitrilase enzyme (Nit pt 9N_56_2) in water or optionally with an organic co-solvent at appropriate pH and temperature; (e) converting racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) to racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII) by treatment with alcohol (R3OH) and acidic catalyst or alkyl halide (R3X) in presence of a base in a suitable solvent or a mixture of solvents thereof; (f) obtaining (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) and (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) by enzymatic enantioselective hydrolysis in water or organic solvent or a mixture thereof from racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII); (g) obtaining optionally the compound of formula (VII) by racemizing unwanted (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) or substantially enriched (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid salt thereof of formula (X) in presence of a base in organic solvent or a mixture thereof; (h) converting (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) to pregabalin of formula (I) by hydrolyzing ester group with suitable alkali or alkaline earth metal base followed by hydrogenation optionally in one pot in a solvent selected from water or other organic solvents or a mixture thereof in presence of a suitable hydrogenation catalyst.

  本发明提供了一种改进的制备化合物(I)的方法，包括以下步骤：式(I)，(a)在适当溶剂中，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在弱酸和弱碱盐或弱碱的存在下反应，得到式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯；(b)将式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯与适当的氰化物源在水中或有机溶剂中或二者的混合物中反应，得到式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(c)通过在水中或有机溶剂中或二者的混合物中的单步反应，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在适当的氰化物源的存在下反应，可选地获得式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(d)通过在水中或适当的pH和温度下，用一种基因改造的腈酶酶(Nit pt 9N_56_2)将式(V)的2-异丁基琥珀酰腈转化为外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(VI)；(e)通过在适当溶剂或其混合物中，在碱的存在下，用醇(R3OH)和酸性催化剂或烷基卤化物(R3X)处理，将式(VI)的外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐转化为式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯；(f)通过在水或有机溶剂或其混合物中，通过酶选择性立体选择性水解，从式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯获得(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯的式(VIII)和(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)；(g)通过在有机溶剂或其混合物中，在碱的存在下，将不需要的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)或富集的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)外消旋化，可选地获得式(VII)的化合物；(h)通过在水或其他有机溶剂或其混合物中，在适当的氢化催化剂的存在下，将(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯转化为式(I)的前列酸，首先用适当的碱或碱土金属碱水解酯基，然后在一个锅中进行氢化。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE PRÉGABALINE
  申请人：HIKAL LTD

  公开号：WO2021105742A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Pregabalin (I), which is simple, economical, efficient, and environment friendly, commercially viable with chemical and chiral purity at least 99.95%.

  本发明涉及一种改进的制备盐酸普拉巴林（I）的方法，该方法简单、经济、高效、环保，具有至少99.95%的化学和手性纯度，具有商业可行性。
• [EN] GREENER AND ECONOMIC PROCESS FOR PREPARATION OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ ÉCOLOGIQUE ET ÉCONOMIQUE POUR LA PRÉPARATION DE PRÉGABALINE
  申请人：HIKAL LTD

  公开号：WO2020183376A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to an economical, enzyme catalyzed and commercially viable greener process for manufacturing Pregabalin of formula (I) in high yield with highchemical and chiral purity.

  本发明涉及一种经济、酶催化和商业可行的更环保的工艺，用于以高产率、高化学纯度和手性纯度制造化学式（I）的普拉巴林。
• Nickel/Lewis Acid-Catalyzed Cyanoesterification and Cyanocarbamoylation of Alkynes
  作者：Yasuhiro Hirata、Akira Yada、Eiji Morita、Yoshiaki Nakao、Tamejiro Hiyama、Masato Ohashi、Sensuke Ogoshi

  DOI：10.1021/ja102346v

  日期：2010.7.28

  nickel/Lewis acid (LA) cooperative catalysis to give beta-cyano-substituted acrylates and acrylamides, respectively, in highly stereoselective and regioselective manners. The resulting adducts serve as versatile synthetic building blocks through chemoselective transformations of the ester, amide, and cyano groups as demonstrated by the synthesis of typical structures of beta-cyano ester, beta-amino

  发现氰基甲酸酯和氰基甲酰胺通过镍/路易斯酸 (LA) 协同催化在炔烃上加成，分别以高度立体选择性和区域选择性的方式生成 β-氰基取代的丙烯酸酯和丙烯酰胺。由此产生的加合物通过酯、酰胺和氰基的化学选择性转化作为通用的合成构件，如β-氰基酯、β-氨基腈、γ-内酰胺、双取代马来酸酐和γ的典型结构的合成所证明的-氨基丁酸。另一方面，发现氰基甲酸酯硫酯和苯甲酰氰的相关反应在钯/LA 催化剂存在下通过脱羰在炔烃上加成。