(S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl (4-nitrophenyl)carbonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: (S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl (4-nitrophenyl)carbonate
• 英文别名: (S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl (4-nitrophenyl) carbonate；(S)-(4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3′,4′:6,7]indozino[1,2-b]quinolin-9-yl) (4-nitrophenyl) carbonate；[(19S)-10,19-diethyl-19-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-7-yl] (4-nitrophenyl) carbonate
• 化学式: C₂₉H₂₃N₃O₉
• 分子量: 557.516
• InChiKey: WNUUYOWGUIFIEV-LJAQVGFWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.13
• 重原子数：
  41.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  160.09
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl (4-nitrophenyl)carbonate 在 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl 4-aminopiperidine-1-carboxylate trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  HSP90抑制剂-SN38偶联物的设计，合成和生物学评估，用于靶向药物的积累。

  摘要：

  本文中，开发了通过在SN38的20-OH和10-OH位置上的酯和氨基甲酸酯键连接的一系列HSP90抑制剂-SN38缀合物，以通过细胞外HSP90（eHSP90）介导的胞吞作用来改善SN38的肿瘤特异性渗透和积累。机理分析证实，这些新颖的结合物可以与eHSP90结合并选择性地内化到肿瘤细胞中，从而导致多种癌症模型中的肿瘤消退时间延长。在所有研究的缀合物中，化合物18b表现出出色的体外活性，包括可接受的HSP90α亲和力和有效的抗肿瘤活性。此外，化合物18b在HCT116和Capan-1异种移植模型中显示出优异的抗肿瘤活性和低毒性。HCT116和Capan-1异种移植物中的药代动力学分析进一步证实，化合物18b治疗可导致有效裂解并延长SN38在肿瘤部位的暴露。所有这些令人鼓舞的数据表明，该化合物是一种有前途的癌症治疗新候选物，值得进一步的化学和生物学评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00305
• 作为产物：
  描述：

  二(对硝基苯)碳酸酯 、 7-乙基-10-羟基喜树碱 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl (4-nitrophenyl)carbonate
  参考文献：
  名称：

  缺氧激活的SN-38前药的合成和生物学评估。

  摘要：

  我们通过将（1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基）甲醇与7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）偶联来设计新的缺氧激活的前药。最初，我们改进了多克级合成（1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基）甲醇的方法，与原始合成方法的8％相比，其收率提高了42％。改进后的方法用于合成依夫磷酰胺（TH-302）和缺氧激活的SN-38前药。（1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基）甲醇和SN-38之间的两个不同的链接进行了评估，提供了不同的缺氧选择性和毒性。包含醚键的化合物16（IOS）被认为是一种有前途的缺氧选择性抗肿瘤药。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.03.040

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New Cathepsin B-Sensitive Camptothecin Nanoparticles Equipped with a Novel Multifuctional Linker
  作者：Xuan Zhang、Kaiyong Tang、Hong Wang、Yaqian Liu、Bin Bao、Yanfen Fang、Xiongwen Zhang、Wei Lu

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.6b00099

  日期：2016.5.18

  Traditional antitumor drugs such as camptothecin and paclitaxel derivatives are widely used in cancer chemotherapy. However, the major defects of those agents include severe toxicity and poor water solubility. With these in mind, a novel multifunctional linker was designed and two Cathepsin B (CTB) sensitive CPT conjugates (9a and 9b) were synthesized. Through click chemistry, additional functional group mPEG2000 can be easily introduced into these conjugates. The introduction of mPEG2000 fragment resulted in the formation of nanoparticles 1a and 1b (average particle sizes were 216.9 and 257.9 nm, respectively) with significantly increased water solubility (more than 19 000-fold). The release of therapeutic drug SN-38 in the presence of CTB was confirmed by HPLC and prodrug 1a showed potent in vitro cytotoxicity against all tested cell lines. Impressively, compared with irinotecan, CTB sensitive prodrug 1a displayed similar in vivo efficacy with remarkable decreased in vivo toxicity.

  传统的抗肿瘤药物，如喜树碱和紫杉醇衍生物，在癌症化疗中被广泛应用。然而，这些药物的主要缺陷包括严重的毒性和较差的亲水性。考虑到这些问题，设计了一种新型多功能连接体，并合成了两种组织蛋白酶B（CTB）敏感的CPT偶联物（9a和9b）。通过点击化学，可以轻松地将额外的功能团mPEG2000引入这些偶联物中。引入mPEG2000片段后，形成了纳米粒子1a和1b（平均粒径分别为216.9和257.9 nm），其水溶性显著增加（超过19,000倍）。通过HPLC确认了在存在CTB的情况下治疗药物SN-38的释放，且前药1a对所有测试的细胞系显示出了强有力的体外细胞毒性。值得注意的是，与伊立替康相比，CTB敏感的前药1a在体内显示出相似的疗效，但体内毒性显著降低。
• Fast Cyclization of a Proline‐Derived Self‐Immolative Spacer Improves the Efficacy of Carbamate Prodrugs
  作者：Alberto Dal Corso、Valentina Borlandelli、Cristina Corno、Paola Perego、Laura Belvisi、Luca Pignataro、Cesare Gennari

  DOI：10.1002/anie.201916394

  日期：2020.3.2

  spacers are sophisticated chemical constructs designed for molecular delivery or material degradation. We describe herein a (S)-2-(aminomethyl)pyrrolidine SI spacer that is able to release different types of anticancer drugs (possessing either a phenolic or secondary and tertiary hydroxyl groups) through a fast cyclization mechanism involving carbamate cleavage. The high efficiency of drug release obtained

  自焚（SI）间隔基是设计用于分子传递或材料降解的复杂化学结构。我们在本文中描述了（S）-2-（氨基甲基）吡咯烷SI间隔基，其能够通过涉及氨基甲酸酯裂解的快速环化机制释放不同类型的抗癌药物（具有酚或仲和叔羟基基团）。与同类型的常用间隔物相比，发现通过这种间隔物获得的高效药物释放对蛋白酶敏感性前药的体外细胞毒性活性是有益的。这些发现扩大了降解设备的范围，对高效交付平台的未来发展至关重要。
• [EN] TARGETED THERAPEUTICS<br/>[FR] THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2015038649A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present invention provides pharmacological compounds including an effector moiety conjugated to a binding moiety that directs the effector moiety to a biological target of interest. Likewise, the present invention provides compositions, kits, and methods (e.g., therapeutic, diagnostic, and imaging) including the compounds. The compounds can be described as a protein interacting binding moiety-drug conjugate (SDC-TRAP) compounds, which include a protein interacting binding moiety and an effector moiety. For example, in certain embodiments directed to treating cancer, the SDC-TRAP can include an Hsp90 inhibitor conjugated to a cytotoxic agent as the effector moiety.

  本发明提供了包括与将效应子导向至感兴趣的生物靶点的结合基团共轭的药理化合物。同样，本发明提供了包括这些化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。这些化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合基团-药物共轭（SDC-TRAP）化合物，其中包括蛋白质相互作用结合基团和效应子。例如，在针对治疗癌症的某些实施方式中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂共轭到细胞毒性药剂作为效应子。
• 新型喜树碱衍生物及其制备方法和应用
  申请人：四川福生源科技有限公司

  公开号：CN110845559B

  公开（公告）日：2023-02-28

  本发明涉及新型喜树碱衍生物及其应用、肿瘤细胞生长抑制剂和三元复合物以及提高喜树碱衍生物溶解性的方法。所述的喜树碱衍生物由式1所示的物质经糖基化三氮唑在R3位置修饰而成；所述式1所示的结构式中R1代表H、C1‑10的烷基、C1‑10的氘代烷基或C1‑C10的卤代烷基；R2代表H、CH2N(CH3)2或 (CD3)2；R4代表或H，其中X代表N，O或S；L代表多肽、C1‑20直链烷基或其衍生物、C1‑20直链或支链酰基衍生物、C2‑100乙二醇或其衍生物。所述喜树碱衍生物溶解度较高，制备的抗癌药物具有抗癌谱广、安全性高的优点，体内抗癌活性优于盐酸伊立替康。
• 一种具有乏氧靶向性的多价配体药物偶联物
  申请人：华东师范大学

  公开号：CN109758587B

  公开（公告）日：2022-04-05

  本发明公开了一种具有乏氧靶向性的多价配体药物偶联物，通过含巯基的乏氧靶向性配体及药物衍生物分子与马来酰亚胺衍生化葡聚糖的连接而成，可实现该相应药物分子对肿瘤组织的乏氧靶向，具有良好的抗肿瘤活性。