(E)-3-(furan-3-yl)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-(4-methylbenzoyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-N-methylacrylamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: (E)-3-(furan-3-yl)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-(4-methylbenzoyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-N-methylacrylamide
• 英文别名: (E)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-(4-methylbenzoyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide
• 化学式: C₃₃H₃₄N₂O₆
• 分子量: 554.643
• InChiKey: JZBIIZUKJFXAPU-PZXNYLMJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  92.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  盐酸纳曲酮 在 盐酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 苯甲酸 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 1,1,2,2-四氯乙烷 、 苯 为溶剂， 反应 121.5h， 生成 (E)-3-(furan-3-yl)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-(4-methylbenzoyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-N-methylacrylamide
  参考文献：
  名称：

  具有吗啡聚糖骨架的强效和高选择性Orexin 1受体拮抗剂的设计与合成及其药理作用

  摘要：

  纳氟拉芬（一种κ选择性阿片受体激动剂）出乎意料地表现出对orexin 1受体（OX 1 R）的选择性拮抗剂活性（K i = 250 nM）。将阿片样物质配体的17-氨基侧链修饰为芳基磺酰基并将6-呋喃丙烯酰胺链修饰为2-吡啶基丙烯酰胺导致化合物71具有拮抗活性的提高（OX 1 R，K i = 1.36 nM; OX 2 R，无活性）对阿片受体没有任何可检测的亲和力。71的二氢硫酸盐易溶于水，减弱了吗啡的物理依赖性。此外，在这项研究中，所有活性纳富拉芬衍生物几乎都没有对OX 2 R的活性，这导致了较高的OX 1 R选择性。这些结果表明，萘呋那芬衍生物可能是开发高选择性OX 1 R拮抗剂的有用的先导化合物系列。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01418

文献信息

• EP3369736
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and Their Pharmacologies
  作者：Hiroshi Nagase、Naoshi Yamamoto、Masahiro Yata、Sayaka Ohrui、Takahiro Okada、Tsuyoshi Saitoh、Noriki Kutsumura、Yasuyuki Nagumo、Yoko Irukayama-Tomobe、Yukiko Ishikawa、Yasuhiro Ogawa、Shigeto Hirayama、Daisuke Kuroda、Yurie Watanabe、Hiroaki Gouda、Masashi Yanagisawa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01418

  日期：2017.2.9

  Nalfurafine, a κ-selective opioid receptor agonist, unexpectedly showed a selective antagonist activity toward the orexin 1 receptor (OX1R) (Ki = 250 nM). Modification of the 17-amino side chain of the opioid ligand to an arylsulfonyl group and the 6-furan acrylamide chain to 2-pyridyl acrylamide led to compound 71 with improvement of the antagonist activity (OX1R, Ki = 1.36 nM; OX2R, not active) without

  纳氟拉芬（一种κ选择性阿片受体激动剂）出乎意料地表现出对orexin 1受体（OX 1 R）的选择性拮抗剂活性（K i = 250 nM）。将阿片样物质配体的17-氨基侧链修饰为芳基磺酰基并将6-呋喃丙烯酰胺链修饰为2-吡啶基丙烯酰胺导致化合物71具有拮抗活性的提高（OX 1 R，K i = 1.36 nM; OX 2 R，无活性）对阿片受体没有任何可检测的亲和力。71的二氢硫酸盐易溶于水，减弱了吗啡的物理依赖性。此外，在这项研究中，所有活性纳富拉芬衍生物几乎都没有对OX 2 R的活性，这导致了较高的OX 1 R选择性。这些结果表明，萘呋那芬衍生物可能是开发高选择性OX 1 R拮抗剂的有用的先导化合物系列。