4-chloro-N-[3-oxo-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]propyl]benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 4-chloro-N-[3-oxo-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]propyl]benzamide
• 化学式: C₂₀H₂₁ClN₂O₂
• 分子量: 356.852
• InChiKey: WDLPDTHFFBNPGK-GOSISDBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  58.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-N-[3-oxo-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]propyl]benzamide 、 三氟乙酸 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以99%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  抑制二氢乳清酸脱氢酶克服了急性髓系白血病的分化阻断。

  摘要：

  虽然急性髓性白血病 (AML) 包括许多不同的遗传亚型，但一个共同的标志是白血病成髓细胞停滞在未成熟和自我更新的发展阶段。克服分化停滞的疗法代表了一种强大的治疗策略。我们利用观察到，尽管存在遗传异质性，但大多数 AML 都共享 HoxA9 的表达，HoxA9 是一种在骨髓分化过程中通常下调的基因。使用条件 HoxA9 模型系统，我们进行了高通量表型筛选并定义了克服分化封锁的化合物。目标识别导致意外发现，抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 可在人和小鼠 AML 模型中实现骨髓分化。体内，DHODH 抑制剂减少了白血病细胞的负担，降低了白血病起始细胞的水平，并提高了存活率。这些数据证明了 DHODH 作为分化代谢调节剂的作用，并指出其抑制是克服 AML 中分化阻断的策略。

  DOI：

  10.1016/j.cell.2016.08.057
• 作为产物：
  描述：

  (R)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-chloro-N-[3-oxo-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]propyl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  ML390的开发：一种人类DHODH抑制剂，可诱导急性髓样白血病的分化

  摘要：

  同源异型框转录因子A9（HoxA9）在70％的诊断为急性髓细胞性白血病（AML）的患者中过表达，而只有一小部分AML患者对当前的分化疗法有反应。过表达HoxA9的细胞系来自溶菌酶-GFP小鼠的骨髓。以这种方式，GFP充当了分化的内生报告基因，可以针对MLPCN文库进行高通量的表型筛选。优化了两个化学支架的活性以产生化合物ML390，并且遗传抗性和测序工作确定了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）为目标酶。DHODH抑制剂布雷喹纳也对这些白血病细胞起作用。与DHODH结合的ML390的X射线晶体结构阐明了ML390的结合相互作用。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00316

文献信息

• Development of ML390: A Human DHODH Inhibitor That Induces Differentiation in Acute Myeloid Leukemia
  作者：Timothy A. Lewis、David B. Sykes、Jason M. Law、Benito Muñoz、Joane K. Rustiguel、Maria Cristina Nonato、David T. Scadden、Stuart L. Schreiber

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00316

  日期：2016.12.8

  diagnosed with acute myeloid leukemia (AML), whereas only a small subset of AML patients respond to current differentiation therapies. A cell line overexpressing HoxA9 was derived from the bone marrow of a lysozyme-GFP mouse. In this fashion, GFP served as an endogenous reporter of differentiation, permitting a high-throughput phenotypic screen against the MLPCN library. Two chemical scaffolds were optimized

  同源异型框转录因子A9（HoxA9）在70％的诊断为急性髓细胞性白血病（AML）的患者中过表达，而只有一小部分AML患者对当前的分化疗法有反应。过表达HoxA9的细胞系来自溶菌酶-GFP小鼠的骨髓。以这种方式，GFP充当了分化的内生报告基因，可以针对MLPCN文库进行高通量的表型筛选。优化了两个化学支架的活性以产生化合物ML390，并且遗传抗性和测序工作确定了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）为目标酶。DHODH抑制剂布雷喹纳也对这些白血病细胞起作用。与DHODH结合的ML390的X射线晶体结构阐明了ML390的结合相互作用。
• Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia
  作者：David B. Sykes、Youmna S. Kfoury、François E. Mercier、Mathias J. Wawer、Jason M. Law、Mark K. Haynes、Timothy A. Lewis、Amir Schajnovitz、Esha Jain、Dongjun Lee、Hanna Meyer、Kerry A. Pierce、Nicola J. Tolliday、Anna Waller、Steven J. Ferrara、Ashley L. Eheim、Detlef Stoeckigt、Katrina L. Maxcy、Julien M. Cobert、Jacqueline Bachand、Brian A. Szekely、Siddhartha Mukherjee、Larry A. Sklar、Joanne D. Kotz、Clary B. Clish、Ruslan I. Sadreyev、Paul A. Clemons、Andreas Janzer、Stuart L. Schreiber、David T. Scadden

  DOI：10.1016/j.cell.2016.08.057

  日期：2016.9

  system, we performed a high-throughput phenotypic screen and defined compounds that overcame differentiation blockade. Target identification led to the unanticipated discovery that inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) enables myeloid differentiation in human and mouse AML models. In vivo, DHODH inhibitors reduced leukemic cell burden, decreased levels of leukemia-initiating

  虽然急性髓性白血病 (AML) 包括许多不同的遗传亚型，但一个共同的标志是白血病成髓细胞停滞在未成熟和自我更新的发展阶段。克服分化停滞的疗法代表了一种强大的治疗策略。我们利用观察到，尽管存在遗传异质性，但大多数 AML 都共享 HoxA9 的表达，HoxA9 是一种在骨髓分化过程中通常下调的基因。使用条件 HoxA9 模型系统，我们进行了高通量表型筛选并定义了克服分化封锁的化合物。目标识别导致意外发现，抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 可在人和小鼠 AML 模型中实现骨髓分化。体内，DHODH 抑制剂减少了白血病细胞的负担，降低了白血病起始细胞的水平，并提高了存活率。这些数据证明了 DHODH 作为分化代谢调节剂的作用，并指出其抑制是克服 AML 中分化阻断的策略。