(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-((4-(diethylamino)benzyl)amino)-3-((pentan-3-yl)-oxy)cyclohexene-1-ene-1-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-((4-(diethylamino)benzyl)amino)-3-((pentan-3-yl)-oxy)cyclohexene-1-ene-1-carboxylic acid
• 英文别名: (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-((4-(diethylamino)benzyl)amino)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylic acid；(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-[[4-(diethylamino)phenyl]methylamino]-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylic acid
• 化学式: C₂₅H₃₉N₃O₄
• 分子量: 445.602
• InChiKey: UZBXSWYPESBGCC-RBZQAINGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  90.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-((4-(diethylamino)benzyl)amino)-3-((pentan-3-yl)-oxy)cyclohexene-1-ene-1-carboxylic acid 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 4-(((3R,4R,5S)-4-acetamido-5-((4-(diethylamino)benzyl)amino)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-ene-1-carboxamido)methyl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  “多位点”结合型流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  在我们较早发现针对150腔或430腔的神经氨酸酶抑制剂以产生更有效的抑制剂的鼓励下，我们设计，合成并通过修饰C-1和C5–NH 2生物学评估了一系列新颖的oseltamivir衍生物通过使用150腔和/或430腔来治疗奥司他韦。在合成的化合物中，化合物15e是针对150个腔体的最有效的N1选择性抑制剂，其对N1（H5N1）和N1（H5N1-H274Y）的活性比奥司他韦羧酸盐（OSC）高1.5到1.8倍。在细胞分析中，EC 5为0.66μM时，15e对H5N1也表现出比OSC更高的效价。另外15e在小鼠体内显示出低细胞毒性，在小鼠中显示出低急性毒性。分子对接研究提供了15e对N1和N1-H274Y突变NA的高效力的见解。总的来说，我们预见到在发现有效的第1组特异性神经氨酸酶抑制剂方面的重大突破可能会导致对更有效的抗流感药物的进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.05.076
• 作为产物：
  描述：

  磷酸奥司他韦 在 sodium cyanoborohydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-((4-(diethylamino)benzyl)amino)-3-((pentan-3-yl)-oxy)cyclohexene-1-ene-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  “多位点”结合型流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  在我们较早发现针对150腔或430腔的神经氨酸酶抑制剂以产生更有效的抑制剂的鼓励下，我们设计，合成并通过修饰C-1和C5–NH 2生物学评估了一系列新颖的oseltamivir衍生物通过使用150腔和/或430腔来治疗奥司他韦。在合成的化合物中，化合物15e是针对150个腔体的最有效的N1选择性抑制剂，其对N1（H5N1）和N1（H5N1-H274Y）的活性比奥司他韦羧酸盐（OSC）高1.5到1.8倍。在细胞分析中，EC 5为0.66μM时，15e对H5N1也表现出比OSC更高的效价。另外15e在小鼠体内显示出低细胞毒性，在小鼠中显示出低急性毒性。分子对接研究提供了15e对N1和N1-H274Y突变NA的高效力的见解。总的来说，我们预见到在发现有效的第1组特异性神经氨酸酶抑制剂方面的重大突破可能会导致对更有效的抗流感药物的进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.05.076

文献信息

• Optimization of N-Substituted Oseltamivir Derivatives as Potent Inhibitors of Group-1 and -2 Influenza A Neuraminidases, Including a Drug-Resistant Variant
  作者：Jian Zhang、Vasanthanathan Poongavanam、Dongwei Kang、Chiara Bertagnin、Huamei Lu、Xiujie Kong、Han Ju、Xueyi Lu、Ping Gao、Ye Tian、Haiyong Jia、Samuel Desta、Xiao Ding、Lin Sun、Zengjun Fang、Boshi Huang、Xuewu Liang、Ruifang Jia、Xiuli Ma、Wenfang Xu、Natarajan Arul Murugan、Arianna Loregian、Bing Huang、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00929

  日期：2018.7.26

  On the basis of our earlier discovery of N1-selective inhibitors, the 150-cavity of influenza virus neuraminidases (NAs) could be further exploited to yield more potent oseltamivir derivatives. Among the synthesized compounds, 15b and 15c were exceptionally active against both group-1 and -2 NAs. Especially for 09N1, N2, N6, and N9 subtypes, they showed 6.80-12.47 and 1.20-3.94 times greater activity than oseltamivir carboxylate (OSC). They also showed greater inhibitory activity than OSC toward H274Y and E119V variant. In cellular assays, they exhibited greater potency than OSC toward H5N1, H5N2, H5N6, and H5N8 viruses. 15b demonstrated high metabolic stability, low cytotoxicity in vitro, and low acute toxicity in mice. Computational modeling and molecular dynamics studies provided insights into the role of R group of 15b in improving potency toward group-1 and -2 NAs. We believe the successful exploitation of the 150-cavity of NAs represents an important breakthrough in the development of more potent anti-influenza agents.
• Design, synthesis and biological evaluation of “Multi-Site”-binding influenza virus neuraminidase inhibitors
  作者：Ruifang Jia、Jian Zhang、Wei Ai、Xiao Ding、Samuel Desta、Lin Sun、Zhuosen Sun、Xiuli Ma、Zhong Li、Defeng Wang、Bing Huang、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.05.076

  日期：2019.9

  discovery of neuraminidase inhibitors targeting 150-cavity or 430-cavity, herein, to yield more potent inhibitors, we designed, synthesized, and biologically evaluated a series of novel oseltamivir derivatives via modification of C-1 and C5–NH2 of oseltamivir by exploiting 150-cavity and/or 430-cavity. Among the synthesized compounds, compound 15e, the most potent N1-selective inhibitor targeting 150-cavity

  在我们较早发现针对150腔或430腔的神经氨酸酶抑制剂以产生更有效的抑制剂的鼓励下，我们设计，合成并通过修饰C-1和C5–NH 2生物学评估了一系列新颖的oseltamivir衍生物通过使用150腔和/或430腔来治疗奥司他韦。在合成的化合物中，化合物15e是针对150个腔体的最有效的N1选择性抑制剂，其对N1（H5N1）和N1（H5N1-H274Y）的活性比奥司他韦羧酸盐（OSC）高1.5到1.8倍。在细胞分析中，EC 5为0.66μM时，15e对H5N1也表现出比OSC更高的效价。另外15e在小鼠体内显示出低细胞毒性，在小鼠中显示出低急性毒性。分子对接研究提供了15e对N1和N1-H274Y突变NA的高效力的见解。总的来说，我们预见到在发现有效的第1组特异性神经氨酸酶抑制剂方面的重大突破可能会导致对更有效的抗流感药物的进一步研究。