(S)-2-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)-6-((S)-5-tert-butoxy-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-2-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)-6-((S)-5-tert-butoxy-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoic acid
• 英文别名: Fmoc-Lys(Pal-Glu-OtBu)-OH；(2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4S)-4-(hexadecanoylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid
• 化学式: C₄₆H₆₉N₃O₈
• 分子量: 792.069
• InChiKey: LQQXBYSAGYOQJW-ZAQUEYBZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.9
• 重原子数：
  57
• 可旋转键数：
  31
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  160
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)-6-((S)-5-tert-butoxy-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoic acid 在 三氟乙酸 作用下， 反应 0.08h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Palmitic Acid-Conjugated Radiopharmaceutical for Integrin αvβ3-Targeted Radionuclide Therapy

  摘要：

  肽受体放射性核素疗法（PRRT）是治疗无法切除或转移性肿瘤患者的一种新兴方法。我们先前优化的 RGD 肽（3PRGD2）对各种整合素 αvβ3/αvβ5 阳性肿瘤具有极好的靶向特异性，并已用治疗性放射性核素 [177Lu]LuCl3 标记，用于肿瘤的靶向放射治疗。然而，[177Lu]Lu-DOTA-3PRGD2（177Lu-3PRGD2）在体内的清除速度很快，需要两剂 111 MBq/3 mCi 的剂量才能达到有效抑制肿瘤的效果，这限制了其进一步的临床应用。为了延长药物在血浆中的半衰期，获得长期疗效，人们在药物上附加了白蛋白结合剂，以促进药物与白蛋白的结合。在本研究中，我们用与白蛋白结合的棕榈酸（Palm-3PRGD2）修饰了 3PRGD2，然后用 177Lu 对 Palm-3PRGD2 进行了放射性标记。[177Lu]Lu-DOTA-Palm-3PRGD2（177Lu-Palm-3PRGD2）对整合素αvβ3/αvβ5具有特异性结合亲和力，IC50值为5.13 ± 1.16 nM。与 177Lu-3PRGD2 相比，177Lu-Palm-3PRGD2 在血液中的循环时间延长了 6 倍多（慢半衰期：73.42 分钟对 11.81 分钟），肿瘤摄取量增加了 5 倍多（21.34 ± 4.65 %IA/g，注射后 12 h 为 4.11 ± 0.70 %IA/g）。因此，肿瘤摄取率和肿瘤存留率的显著增加提高了靶向放疗的疗效，单次相对较低的 18.5 MBq/0.5 mCi 剂量就能完全抑制肿瘤生长。因此，177Lu-Palm-3PRGD2 具有巨大的临床应用潜力。

  DOI：

  10.3390/pharmaceutics14071327
• 作为产物：
  描述：

  三苯基氧化膦 以 正庚烷 为溶剂， 以97%的产率得到(S)-2-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)-6-((S)-5-tert-butoxy-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives

  摘要：

  这项发明涉及到公式I的化合物，涉及到制备这些化合物的方法，以及将产品用于固相肽合成中。公式I的化合物是用于肽药物的固相肽合成（SPPS）的多功能肽中间体，其中包括连接到肽链的Lys部分的Glu脂肪烷基侧链构建块。

  公开号：

  EP2664374A1

文献信息

• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LIRAGLUTIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE LIRAGLUTIDE
  申请人：NEULAND LABORATORIES LTD

  公开号：WO2021152622A1

  公开（公告）日：2021-08-05

  Improved process for the preparation of Liraglutide having the structural formula (I). His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Glu-Palmitoyl)-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Formula-I. The present invention relates to novel fragments-2 and -4 which are useful in the preparation of Liraglutide. Fragment-2: Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH Fragment-4: Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH The present invention also relates to the following fragments which are useful in the preparation of Liraglutide. Fragment-1: Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-OH Fragment-2: Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH Fragment-3: Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH Fragment-4: Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH Fragment-5: Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-OtBu Fragment-6: H-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OtBu Fragment-7: Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH

  改进的利拉古肽制备方法，其结构式为（I）。His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Glu-Palmitoyl)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH 公式-I。本发明涉及在利拉古肽制备中有用的新型片段-2和-4。 片段-2：Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH 片段-4：Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH 本发明还涉及在利拉古肽制备中有用的以下片段。 片段-1：Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-OH 片段-2：Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH 片段-3：Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH 片段-4：Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH 片段-5：Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-OtBu 片段-6：H-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OtBu 片段-7：Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF LIRAGLUTIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE LIRAGLUTIDE
  申请人：SHILPA MEDICARE LTD

  公开号：WO2021130645A1

  公开（公告）日：2021-07-01

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Liraglutide. The present invention further related an improved process for the preparation of substantially pure material having a purity of greater than or equal to 99.5% by HPLC.

  本发明涉及一种改进的利拉鲁肽制备工艺。本发明进一步涉及一种改进的工艺，用于制备通过HPLC具有大于或等于99.5%纯度的基本纯净物质。
• [EN] IMPROVED PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PEPTIDE INTERMEDIATES/MODIFIERS<br/>[FR] PROCÉDÉS AMÉLIORÉS POUR LA PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES/MODIFICATEURS PEPTIDIQUES
  申请人：DR REDDY’S LABORATORIES LTD

  公开号：WO2020208409A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  The present application relates to improved processes for the preparation of peptide intermediates/modifier compounds of Formula (I) and their use in the synthesis of peptide derivatives. The present application further provides the compound of Formula I with high chemical purity of >98% and chiral purity of >99% and its use to make pharmaceutical peptide like Liraglutide.

  本申请涉及改进的工艺，用于制备肽中间体/修饰化合物的配方(I)，并将其用于合成肽衍生物。本申请还提供了化合物I的高化学纯度>98%和手性纯度>99%，以及其用于制备类似利拉鲁肽的药用肽。
• LYSINE-GLUTAMIC ACID DIPEPTIDE DERIVATIVES
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US20150073173A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  The invention relates to compounds of the formula to a process for making same and to the use of the products in the solid phase peptide synthesis. The compounds of formula I are versatile peptide intermediates for the solid phase peptide synthesis (SPPS) of peptide drugs which comprise a Glu-fatty alkyl side chain building block attached to a Lys-part of the peptide chain.

  本发明涉及如下公式的化合物，其制备方法以及将所得产物用于固相肽合成的用途。公式 I 的化合物是用于固相肽合成（SPPS）的多功能肽中间体，用于合成具有Glu-脂肪烷基侧链构建块的肽药物，该构建块连接到肽链的Lys部分。
• 一类含有利拉鲁肽衍生物的新型口服递送组合物及其应用
  申请人：南京诺文海泰生物医药有限公司

  公开号：CN112972657A

  公开（公告）日：2021-06-18

  本发明涉及一类口服递送组合物，包括利拉鲁肽衍生多肽和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐；利拉鲁肽衍生多肽和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的质量比为1:10‑120；本专利通过改变利拉鲁肽原脂肪链长度并创造性的在脂肪链末端引入羧基，与不带羧基末端的脂肪链相比，带有羧基末端的脂肪酸具有良好的口服生物利用效率，能够减少病人多次皮下给药的痛苦，具有实用性，给糖尿病治疗领域带来新的突破。