4-((S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido)benzyl (2((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-7-hydroxy-6a,8a-dimethyl-4-oxo-10-propyl-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-1Hnaphtho[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-8b-yl)-2-oxoethyl) dihydrogen pyrophosphate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 4-((S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido)benzyl (2((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-7-hydroxy-6a,8a-dimethyl-4-oxo-10-propyl-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-1Hnaphtho[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-8b-yl)-2-oxoethyl) dihydrogen pyrophosphate
• 英文别名: [[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]phenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-hydroxy-9,13-dimethyl-16-oxo-6-propyl-5,7-dioxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-8-yl]-2-oxoethyl] hydrogen phosphate
• 化学式: C₄₃H₆₃N₅O₁₅P₂
• 分子量: 951.945
• InChiKey: KXWHVLKBCDKAOF-LRUYUSPFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  315
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  16

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(环辛-2-炔-1-氧基)乙酸 、 4-((S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido)benzyl (2((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-7-hydroxy-6a,8a-dimethyl-4-oxo-10-propyl-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-1Hnaphtho[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-8b-yl)-2-oxoethyl) dihydrogen pyrophosphate 在 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.33h， 以35%的产率得到4-((2S)-2-((2S)-2-(2-(cyclooct-2-yn-1-yloxy)acetamido)-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido)benzyl (2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-7-hydroxy-6a,8a-dimethyl-4-oxo-10-propyl-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-1H-naphtho[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]-dioxol-8b-yl)-2-oxoethyl) dihydrogen pyrophosphate
  参考文献：
  名称：

  Novel Phosphate Modified Cathepsin B Linkers: Improving Aqueous Solubility and Enhancing Payload Scope of ADCs

  摘要：

  为了检验抗体药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的用途，开发了一种新型磷酸桥组织蛋白酶 B 敏感接头，以实现糖皮质激素的靶向递送。组织蛋白酶 B 敏感接头的磷酸盐桥接允许有效负载附着在脂肪醇上。作为小分子药物连接体，这些含有水溶性磷酸盐的药物连接体被发现具有强大的血浆稳定性，并且在溶酶体环境中有效负载快速释放。在这些药物接头和针对人 CD70 的抗体之间成功地制备了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达的受体，但也发现在多种人类癌症中异常表达。这些 ADC 通过糖皮质激素受体 (GR) 介导的基因 mRNA 水平的变化来测量，在体外将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。这种新颖的接头通过允许脂肪醇成为稳定但可裂解的附着位点，扩大了潜在 ADC 有效负载的范围。这种磷酸盐接头可能具有广泛的用途，可用于内化 ADC 以及其他靶向递送平台。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.6b00337
• 作为产物：
  描述：

  左布地奈德 在 四氯三氧化二磷 、 5-(乙硫基)-1H-四唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.33h， 生成 4-((S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido)benzyl (2((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-7-hydroxy-6a,8a-dimethyl-4-oxo-10-propyl-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodecahydro-1Hnaphtho[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioxol-8b-yl)-2-oxoethyl) dihydrogen pyrophosphate
  参考文献：
  名称：

  Novel Phosphate Modified Cathepsin B Linkers: Improving Aqueous Solubility and Enhancing Payload Scope of ADCs

  摘要：

  为了检验抗体药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的用途，开发了一种新型磷酸桥组织蛋白酶 B 敏感接头，以实现糖皮质激素的靶向递送。组织蛋白酶 B 敏感接头的磷酸盐桥接允许有效负载附着在脂肪醇上。作为小分子药物连接体，这些含有水溶性磷酸盐的药物连接体被发现具有强大的血浆稳定性，并且在溶酶体环境中有效负载快速释放。在这些药物接头和针对人 CD70 的抗体之间成功地制备了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达的受体，但也发现在多种人类癌症中异常表达。这些 ADC 通过糖皮质激素受体 (GR) 介导的基因 mRNA 水平的变化来测量，在体外将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。这种新颖的接头通过允许脂肪醇成为稳定但可裂解的附着位点，扩大了潜在 ADC 有效负载的范围。这种磷酸盐接头可能具有广泛的用途，可用于内化 ADC 以及其他靶向递送平台。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.6b00337

文献信息

• [EN] PHOSPHATE BASED LINKERS FOR INTRACELLULAR DELIVERY OF DRUG CONJUGATES<br/>[FR] LIEURS À BASE DE PHOSPHATES POUR INTRODUCTION INTRACELLULAIRE DE CONJUGUÉS MÉDICAMENTEUX
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015153401A1

  公开（公告）日：2015-10-08

  Phosphate-based linkers with tunable stability for intracellular delivery of drug conjugates are described. The phosphate-based linkers comprise a monophosphate, diphosphate, triphosphate, or tetraphosphate group (phosphate group) and a linker arm comprising a tuning element and optionally a spacer. A payload is covalently linked to the phosphate group at the distal end of the linker arm and the functional group at the proximal end of the linker arm is covalently linked to a cell-specific targeting ligand such as an antibody. These phosphate-based linkers have a differentiated and tunable stability in blood vs. an intracellular environment (e.g. lysosomal compartment).

  描述了一种具有可调稳定性的磷酸酯基连接剂，用于药物共轭物的细胞内传递。这种磷酸酯基连接剂包括一个磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯或磷酸四酯基团（磷酸基团）和一个连接臂，包括一个调节元素和可选的间隔物。有效载荷以共价键连接到连接臂的远端的磷酸基团上，连接臂的近端的功能基团以共价键连接到细胞特异性靶向配体，如抗体。这些磷酸酯基连接剂在血液和细胞内环境（例如溶酶体区）中具有不同和可调的稳定性。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS<br/>[FR] CONJUGUÉ ANTICORPS-MÉDICAMENT POUR APPLICATIONS ANTI-INFLAMMATOIRES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017062271A2

  公开（公告）日：2017-04-13

  Antibody drug conjugates (ADCs) comprising an antibody conjugated to an anti-inflammatory therapeutic agent via a phosphate-based linker with tunable extracellular and intracellular stability are described.
• Novel Phosphate Modified Cathepsin B Linkers: Improving Aqueous Solubility and Enhancing Payload Scope of ADCs
  作者：Jeffrey C. Kern、Deborah Dooney、Rena Zhang、Linda Liang、Philip E. Brandish、Mangeng Cheng、Guo Feng、Andrew Beck、Damien Bresson、Juhi Firdos、Dennis Gately、Nick Knudsen、Anthony Manibusan、Ying Sun、Robert M. Garbaccio

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.6b00337

  日期：2016.9.21

  In an effort to examine the utility of antibody–drug conjugates (ADCs) beyond oncology indications, a novel phosphate bridged Cathepsin B sensitive linker was developed to enable the targeted delivery of glucocorticoids. Phosphate bridging of the Cathepsin B sensitive linkers allows for payload attachment at an aliphatic alcohol. As small molecule drug-linkers, these aqueous soluble phosphate containing drug-linkers were found to have robust plasma stability coupled with rapid release of payload in a lysosomal environment. Site-specific ADCs were successfully made between these drug-linkers and an antibody against human CD70, a receptor specifically expressed in immune cells but also found aberrantly expressed in multiple human carcinomas. These ADCs demonstrated in vitro targeted delivery of glucocorticoids to a representative cell line as measured by changes in glucocorticoid receptor (GR) mediated gene mRNA levels. This novel linker expands the scope of potential ADC payloads by allowing an aliphatic alcohol to be a stable, yet cleavable attachment site. This phosphate linker may have broad utility for internalizing ADCs as well as other targeted delivery platforms.

  为了检验抗体药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的用途，开发了一种新型磷酸桥组织蛋白酶 B 敏感接头，以实现糖皮质激素的靶向递送。组织蛋白酶 B 敏感接头的磷酸盐桥接允许有效负载附着在脂肪醇上。作为小分子药物连接体，这些含有水溶性磷酸盐的药物连接体被发现具有强大的血浆稳定性，并且在溶酶体环境中有效负载快速释放。在这些药物接头和针对人 CD70 的抗体之间成功地制备了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达的受体，但也发现在多种人类癌症中异常表达。这些 ADC 通过糖皮质激素受体 (GR) 介导的基因 mRNA 水平的变化来测量，在体外将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。这种新颖的接头通过允许脂肪醇成为稳定但可裂解的附着位点，扩大了潜在 ADC 有效负载的范围。这种磷酸盐接头可能具有广泛的用途，可用于内化 ADC 以及其他靶向递送平台。