5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
• 英文别名: 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1H-1,6-naphthyridin-4-one
• 化学式: C₁₄H₈ClFN₂O
• 分子量: 274.682
• InChiKey: GRUNAGUMZQVDGV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  42
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one 在 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N-(4-(4-((1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-fluorophenoxy)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  1,6-萘啶酮支架对新型MET抑制剂的合成及生物学评价。

  摘要：

  一种有效而新颖的MET抑制剂5-（（（4-（（2-amino-3-chloropyridin-4-yl）oxy）-3-氟苯基）氨基）-3-（4-氟苯基）-1,6-萘啶-4（1H）-ones（8）是通过2,7-萘啶酮MET激酶抑制剂7的骨架跳跃策略设计和合成的。前导化合物8的效价良好（IC50为9.8 nM），但药物动力学特性不利（F ＝ 12％，CL ＝ 5.0L / h / kg）。化合物8的系统结构优化产生了9g（MET，IC50 = 9.8 nM），具有与化合物2相当的MET效力和良好的药代动力学特征（F = 63％，CL = 0.12 L / h / kg）。对9g N（1）胺基衍生化的进一步研究导致发现23a具有良好的MET效能（IC50为7.1 nM），有希望的VEGFR-2选择性（3226倍）和显着的药物相似性改善（ F = 57.7％，CL = 0.02 L / h / kg）。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111803
• 作为产物：
  描述：

  对氟苯乙酸乙酯 在 sodium hydride 作用下， 以 二苯醚 、 乙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现一种基于 1,6-naphthyridin-4-one 的 AXL 抑制剂，具有改善的药代动力学和增强的体内抗肿瘤功效

  摘要：

  受体酪氨酸激酶AXL 已成为抗癌药物发现中有吸引力的靶标。在此，我们描述了一系列新的 1,6-naphthyridin-4-one 衍生物作为有效 AXL 抑制剂的发现。从我们小组先前报道的低体内效力化合物9开始，我们利用基于结构的药物设计和支架跳跃策略来发现有效的 AXL 抑制剂。专有化合物13c是一种高效且可口服生物利用的 AXL 抑制剂，IC 50值为 3.2 ± 0.3 nM。化合物13c在 AXL 驱动的肿瘤异种移植小鼠中表现出显着改善的体内抗肿瘤功效，在耐受良好的剂量下引起肿瘤消退，并在 Sprague 中表现出良好的药代动力学特性（MRT = 16.5 h，AUC 0-∞ = 59,815 ng h/mL） -道利鼠。这些结果表明13c是 AXL 靶向癌症治疗的有前途的候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.116045

文献信息

• 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
  申请人：南京纳丁菲医药科技有限公司

  公开号：CN106749231B

  公开（公告）日：2019-03-01

  本发明涉及生物医药领域，公开了萘啶化合物和药物组合物及它们的应用，该萘啶化合物具有式(I)所示的结构或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药。本发明的萘啶化合物具有明显优于现有技术的抗肿瘤效果，并且本发明的萘啶化合物能够治疗经蛋白激酶中介的疾病。
• Discovery of 1,6-naphthyridinone-based MET kinase inhibitor bearing quinoline moiety as promising antitumor drug candidate
  作者：Tao Chen、Lin-Sheng Zhuo、Peng-Fei Liu、Wei-Rong Fang、Yun-Man Li、Wei Huang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112174

  日期：2020.4

  that of compound IV (TGI of 15%, 0/6 PR) at the same dose (12.5 mg/kg). Combined with favorable in vitro potency, kinase selectivity, pharmacokinetic profile and in vivo efficacy, the promising antitumor drug candidate 20j has subsequently advanced into preclinical research.

  基于卡博替尼和我们报道的化合物Ⅳ的结构，设计和合成了一系列在嵌段A中带有喹啉部分的基于1,6-萘啶酮的MET激酶抑制剂。广泛的SAR和DMPK研究导致了20j的鉴定，20j是一种具有良好激酶选择性的有效且口服可生物利用的MET激酶抑制剂。更重要的是，在U-87 MG异种移植模型中，20j表现出统计学上显着的肿瘤生长抑制作用（肿瘤生长抑制/ TGI为131％，部分消退/ PR为4/6），优于卡波替尼（TGI为97％， 2/6 PR），并且在相同剂量（12.5 mg / kg）时明显优于化合物IV（TGI为15％，0/6 PR）。结合良好的体外效能，激酶选择性，药代动力学特征和体内功效，
• Structure–activity relationship study of novel quinazoline-based 1,6-naphthyridinones as MET inhibitors with potent antitumor efficacy
  作者：Lin-Sheng Zhuo、Feng-Xu Wu、Ming-Shu Wang、Hong-Chuang Xu、Fan-Peng Yang、Yan-Guang Tian、Xing-E. Zhao、Zhi-Hui Ming、Xiao-Lei Zhu、Ge-Fei Hao、Wei Huang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112785

  日期：2020.12

  studies indicate that the quinazoline scaffold was also acceptable for the block A of class II MET inhibitors. The further pharmacokinetic studies led to the identification of the most promising compound 22a with favorable in vitro potency (MET, IC50 = 9.0 nM), human microsomal metabolic stability (t1/2 = 621.2 min) and oral bioavailability (F = 42%). Moreover, 22a displayed good in vivo antitumor efficacy

  作为一种特权的支架，喹唑啉环被广泛用于EGFR抑制剂的开发中，而据报道很少有基于喹唑啉的MET抑制剂。在我们开发新的以MET为靶点的抗癌候选药物的不断努力中，设计，合成了一系列基于喹唑啉的1,6-萘吡啶酮衍生物，并对其生物学活性进行了评估。SAR的初步研究表明，喹唑啉支架对于II类MET抑制剂的A嵌段也是可以接受的。进一步的药代动力学研究导致鉴定出最有前途的化合物22a，具有良好的体外效价（MET，IC 50  = 9.0 nM），人微粒体代谢稳定性（t 1/2  = 621.2分钟）和口服生物利用度（F  = 42％）。此外， 22a在MET阳性人胶质母细胞瘤U-87 MG异种移植模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效（75 mg / kg中的IR为81％）。这些积极的结果表明22a是潜在的针对MET的新型抗肿瘤药物铅，值得进一步开发。
• 含萘啶类化合物的口服液及其制备方法
  申请人：石家庄四药有限公司

  公开号：CN113520999B

  公开（公告）日：2022-08-09

  本发明涉及医药领域，尤其涉及一种含萘啶类化合物的口服液及其制备方法。每100mL含萘啶类化合物的口服液中包含如下原料：5‑((3‑氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)喹啉‑4‑基)氧代)苯基)氨基)‑3‑(4‑氟苯基)‑1,6‑萘啶‑4(1H)‑酮在药学上可接受的盐40‑70g，稳定剂5‑10g和增溶剂0.3‑6g；pH调节剂调节pH至5.5‑6.2；本发明提供的含萘啶类化合物的口服液通过将含萘啶类化合物口服液的pH值调整为5.5‑6.2，结合限定各原料的用量，可显著提高含萘啶类化合物的口服液的稳定性。
• 1,6-萘啶-4(1H)-酮化合物的合成方法
  申请人：南京纳丁菲医药科技有限公司

  公开号：CN111961045A

  公开（公告）日：2020-11-20

  本发明涉及有机合成领域，公开了1,6‑萘啶‑4(1H)‑酮化合物的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸‑苏氨酸激酶抑制剂的一类1,6‑萘啶衍生物的关键中间体。