6-(2-(2-((6-chlorohexyl)oxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)hexanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 6-(2-(2-((6-chlorohexyl)oxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)hexanamide
• 英文别名: Pomalidomide-amido-C5-PEG2-C6-chlorine；6-[2-[2-(6-chlorohexoxy)ethoxy]ethoxy]-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]hexanamide
• 化学式: C₂₉H₄₀ClN₃O₈
• 分子量: 594.105
• InChiKey: CEGOWZXGBJKMOC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(2-(2-((6-chlorohexyl)oxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)hexanamide 在 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-6-oxohexyl)oxy)ethoxy)ethoxy)hexyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  降解致癌BCR-ABL的模块化PROTAC设计

  摘要：

  靶向靶向嵌合体蛋白水解（PROTAC）技术是一种迅速出现的替代治疗策略，具有解决现代药物开发计划中当前面临的许多挑战的潜力。PROTAC技术采用募集目标蛋白质的小分子，以进行蛋白酶体的泛素化和去除。据报道通过招募Cereblon或Von Hippel Lindau E3连接酶来介导c-ABL和BCR-ABL降解的PROTAC化合物的合成。在其发展过程中，我们发现PROTAC诱导降解的能力不仅仅涉及靶标结合：抑制剂弹头和募集的E3连接酶的特性在很大程度上决定了化合物的降解特性；因此，作为PROTAC开发的起点，

  DOI：

  10.1002/anie.201507634
• 作为产物：
  描述：

  1-溴-6-氯己烷 在 甲酸 、 氯化亚砜 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 6-(2-(2-((6-chlorohexyl)oxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)hexanamide
  参考文献：
  名称：

  10.1021/acs.jmedchem.4c00356

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.4c00356

文献信息

• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• Synthesis and Evaluation of Cereblon‐Recruiting HaloPROTACs
  作者：Britton K. Ody、Jing Zhang、Sydney E. Nelson、Yayun Xie、Ruochuan Liu、Cayden J. Dodd、Savannah E. Jacobs、Savannah L. Whitzel、Leighan A. Williams、Samer Gozem、Mark Turlington、Jun Yin

  DOI：10.1002/cbic.202300498

  日期：2023.11.2

  Target validation is key to the development of protein degrading molecules such as proteolysis‐targeting chimeras (PROTACs) to identify cellular proteins amenable for induced degradation by the ubiquitin‐proteasome system (UPS). Previously the HaloPROTAC system was developed to screen targets of PROTACs by linking the chlorohexyl group with the ligands of E3 ubiquitin ligases VHL and cIAP1 to recruit target proteins fused to the HaloTag for E3‐catalyzed ubiquitination. Reported here are HaloPROTACs that engage the cereblon (CRBN) E3 to ubiquitinate and degrade HaloTagged proteins. A focused library of CRBN‐pairing HaloPROTACs was synthesized and screened to identify efficient degraders of EGFP‐HaloTag fusion with higher activities than VHL‐engaging HaloPROTACs at sub‐micromolar concentrations of the compound. The CRBN‐engaging HaloPROTACs broadens the scope of the E3 ubiquitin ligases that can be utilized to screen suitable targets for induced protein degradation in the cell.

  摘要靶标验证是开发蛋白质降解分子（如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs））的关键，以确定适合泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导降解的细胞蛋白质。之前开发的 HaloPROTAC 系统通过将氯己基与 E3 泛素连接酶 VHL 和 cIAP1 的配体连接，招募融合了 HaloTag 的靶蛋白进行 E3 催化泛素化，从而筛选出 PROTAC 的靶标。本文报告的 HaloPROTACs 能使脑龙（CRBN）E3 参与泛素化和降解 HaloTagged 蛋白。我们合成并筛选了 CRBN 配对 HaloPROTACs 的重点文库，以鉴定 EGFP-HaloTag 融合蛋白的高效降解剂，在化合物的亚微摩浓度下，其活性高于 VHL 参与型 HaloPROTACs。CRBN-engaging HaloPROTACs 拓宽了 E3 泛素连接酶的范围，可用于筛选合适的诱导细胞内蛋白质降解的靶标。
• PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME
  申请人：Yale University

  公开号：EP3370715A1

  公开（公告）日：2018-09-12
• Proteolysis Targeting Chimera Compounds and Methods of Preparing and Using Same
  申请人：YALE UNIVERSITY

  公开号：US20170121321A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.
• US9938264B2
  申请人：——

  公开号：US9938264B2

  公开（公告）日：2018-04-10