N-(4-(4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)butyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: N-(4-(4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)butyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide
• 英文别名: N-[4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]butyl]-2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetamide
• 化学式: C₄₃H₄₈N₁₀O₈
• 分子量: 832.916
• InChiKey: KDMOCOWXLQOXEB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  61
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  216
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  帕布昔利布 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 N-(4-(4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)butyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamide
  参考文献：
  名称：

  细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 的双重选择性降解剂的开发。

  摘要：

  细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 是细胞周期的关键调节因子，FDA 批准了 CDK4/6 抑制剂用于治疗转移性乳腺癌患者。然而，由于其 ATP 结合位点的保护，选择剂的开发仍然难以实现。在这里，我们报告了基于酰亚胺的降解剂分子，能够降解 CDK4/6，或选择性降解 CDK4 或 CDK6。我们还能够调整这些分子针对 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 的活性，它们是基于酰亚胺的降解剂的既定目标。我们发现，在套细胞淋巴瘤细胞系中，与 CDK4/6 抑制、CDK4/6 降解或 IKZF1/3 降解相比，IKZF1/3 降解与双重 CDK4/6 降解相结合产生增强的抗增殖作用。总之，我们在此报告了第一个能够诱导 CDK4 和 CDK6 选择性降解的化合物，作为药理学剖析其独特生物学功能的工具。

  DOI：

  10.1002/anie.201901336

文献信息

• Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) by conjugation of CDK4/6 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US10865204B2

  公开（公告）日：2020-12-15

  The present application provides bifunctional compounds of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, which act as protein degradation inducing moieties for cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and/or cyclin-dependent kinase 6 (CDK6). The present application also relates to methods for the targeted degradation of CDK4 and/or CDK6 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to CDK4 and/or CDK6 which can be utilized in the treatment of disorders modulated by CDK4 and/or CDK6.

  本申请提供了式 (I) 的双官能化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物、溶媒、原药、立体异构体或同系物，它们可作为细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和/或细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6) 的蛋白质降解诱导分子。本申请还涉及通过使用双功能化合物靶向降解 CDK4 和/或 CDK6 的方法，该双功能化合物将泛素连接酶结合分子与能够与 CDK4 和/或 CDK6 结合的配体连接起来，可用于治疗受 CDK4 和/或 CDK6 调节的疾病。
• DEGRADATION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4/6) BY CONJUGATION OF CDK4/6 INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE
  申请人：DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.

  公开号：US20210340140A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The present application provides bifunctional compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, which act as protein degradation inducing moieties for cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and/or cyclin-dependent kinase 6 (CDK6). The present application also relates to methods for the targeted degradation of CDK4 and/or CDK6 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to CDK4 and/or
• [EN] INK4 TUMOR SUPPRESSOR PROTEINS MEDIATE RESISTANCE TO CDK4/6 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PROTÉINES SUPPRESSEURS DE TUMEURS INK4 VÉHICULANT LA RÉSISTANCE À DES INHIBITEURS DE KINASE CDK4/6
  申请人：[en]MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER

  公开号：WO2023039081A2

  公开（公告）日：2023-03-16

  The present disclosure relates to compounds according to Formula (I), Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and/or solvate thereof, compositions including such compounds, and methods useful for treating, preventing, and/or ameliorating a CDK4 and/or CDK6-mediated disorder, disease, or condition (e.g., cancer such as breast cancer) in a subject.
• Development of Dual and Selective Degraders of Cyclin‐Dependent Kinases 4 and 6
  作者：Baishan Jiang、Eric S. Wang、Katherine A. Donovan、Yanke Liang、Eric S. Fischer、Tinghu Zhang、Nathanael S. Gray

  DOI：10.1002/anie.201901336

  日期：2019.5.6

  Cyclin‐dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) are key regulators of the cell cycle, and there are FDA‐approved CDK4/6 inhibitors for treating patients with metastatic breast cancer. However, due to conservation of their ATP‐binding sites, development of selective agents has remained elusive. Here, we report imide‐based degrader molecules capable of degrading both CDK4/6, or selectively degrading either

  细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 是细胞周期的关键调节因子，FDA 批准了 CDK4/6 抑制剂用于治疗转移性乳腺癌患者。然而，由于其 ATP 结合位点的保护，选择剂的开发仍然难以实现。在这里，我们报告了基于酰亚胺的降解剂分子，能够降解 CDK4/6，或选择性降解 CDK4 或 CDK6。我们还能够调整这些分子针对 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 的活性，它们是基于酰亚胺的降解剂的既定目标。我们发现，在套细胞淋巴瘤细胞系中，与 CDK4/6 抑制、CDK4/6 降解或 IKZF1/3 降解相比，IKZF1/3 降解与双重 CDK4/6 降解相结合产生增强的抗增殖作用。总之，我们在此报告了第一个能够诱导 CDK4 和 CDK6 选择性降解的化合物，作为药理学剖析其独特生物学功能的工具。