tert-butyl (2-(((2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-oxoethoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)ethyl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: tert-butyl (2-(((2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-oxoethoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)ethyl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[2-[[2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl]carbamate
• 化学式: C₂₉H₄₃FNO₁₀P
• 分子量: 615.633
• InChiKey: UHEBVATZWYGBNW-DQBXURSASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.76
• 拓扑面积：
  169
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (2-(((2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-oxoethoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)ethyl)carbamate 在 盐酸 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 地塞米松
  参考文献：
  名称：

  发现焦磷酸二酯作为位点特异性抗体-药物偶联物的可调、可溶和生物正交接头

  摘要：

  作为检查抗体-药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的效用的努力的一部分，发现了一种新型焦磷酸酯接头，可以实现糖皮质激素的靶向递送。作为小分子，这些高可溶性磷酸酯药物接头被发现具有理想的正交特性：强大的血浆稳定性以及在溶酶体环境中快速释放有效载荷。在这些发现的基础上，在这种药物接头组合和一种抗人类 CD70 的抗体之间制造了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达但也在多种人类癌症中异常表达的受体。这些 ADC 的完整表征使流程能够进行体外概念验证，其中 ADC 1-22 和 1-37 被证明能够提供有效的、根据糖皮质激素受体介导的基因 mRNA 水平的变化，将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。发现这些活动依赖于抗体、接头和有效载荷。初步机制研究支持这样一种观点，即活性需要溶酶体运输和酶促接头裂解，并且焦磷酸盐接头的效用对于内化 ADC 以及其他靶向递送平台可能是通用的。

  DOI：

  10.1021/jacs.5b12547
• 作为产物：
  描述：

  地塞米松磷酸酯 、 N-(叔丁氧羰基)乙醇胺 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 tert-butyl (2-(((2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-oxoethoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)ethyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  发现焦磷酸二酯作为位点特异性抗体-药物偶联物的可调、可溶和生物正交接头

  摘要：

  作为检查抗体-药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的效用的努力的一部分，发现了一种新型焦磷酸酯接头，可以实现糖皮质激素的靶向递送。作为小分子，这些高可溶性磷酸酯药物接头被发现具有理想的正交特性：强大的血浆稳定性以及在溶酶体环境中快速释放有效载荷。在这些发现的基础上，在这种药物接头组合和一种抗人类 CD70 的抗体之间制造了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达但也在多种人类癌症中异常表达的受体。这些 ADC 的完整表征使流程能够进行体外概念验证，其中 ADC 1-22 和 1-37 被证明能够提供有效的、根据糖皮质激素受体介导的基因 mRNA 水平的变化，将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。发现这些活动依赖于抗体、接头和有效载荷。初步机制研究支持这样一种观点，即活性需要溶酶体运输和酶促接头裂解，并且焦磷酸盐接头的效用对于内化 ADC 以及其他靶向递送平台可能是通用的。

  DOI：

  10.1021/jacs.5b12547

文献信息

• [EN] PHOSPHATE BASED LINKERS FOR INTRACELLULAR DELIVERY OF DRUG CONJUGATES<br/>[FR] LIEURS À BASE DE PHOSPHATES POUR INTRODUCTION INTRACELLULAIRE DE CONJUGUÉS MÉDICAMENTEUX
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015153401A1

  公开（公告）日：2015-10-08

  Phosphate-based linkers with tunable stability for intracellular delivery of drug conjugates are described. The phosphate-based linkers comprise a monophosphate, diphosphate, triphosphate, or tetraphosphate group (phosphate group) and a linker arm comprising a tuning element and optionally a spacer. A payload is covalently linked to the phosphate group at the distal end of the linker arm and the functional group at the proximal end of the linker arm is covalently linked to a cell-specific targeting ligand such as an antibody. These phosphate-based linkers have a differentiated and tunable stability in blood vs. an intracellular environment (e.g. lysosomal compartment).

  描述了一种具有可调稳定性的磷酸酯基连接剂，用于药物共轭物的细胞内传递。这种磷酸酯基连接剂包括一个磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯或磷酸四酯基团（磷酸基团）和一个连接臂，包括一个调节元素和可选的间隔物。有效载荷以共价键连接到连接臂的远端的磷酸基团上，连接臂的近端的功能基团以共价键连接到细胞特异性靶向配体，如抗体。这些磷酸酯基连接剂在血液和细胞内环境（例如溶酶体区）中具有不同和可调的稳定性。
• Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US10550190B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  Phosphate-based linkers with tunable stability for intracellular delivery of drug conjugates are described. The phosphate-based linkers comprise a monophosphate, diphosphate, triphosphate, or tetraphosphate group (phosphate group) and a linker arm comprising a tuning element and optionally a spacer. A payload is covalently linked to the phosphate group at the distal end of the linker arm and the functional group at the proximal end of the linker arm is covalently linked to a cell-specific targeting ligand such as an antibody. These phosphate-based linkers have a differentiated and tunable stability in blood vs. an intracellular environment (e.g. lysosomal compartment).

  本文描述了用于细胞内输送药物共轭物的稳定性可调的磷酸盐基连接体。磷酸盐基连接体包括一个单磷酸、二磷酸、三磷酸或四磷酸基团（磷酸盐基团）和一个连接臂，连接臂包括一个调谐元件和可选的间隔物。有效载荷与连接臂远端磷酸基团共价连接，连接臂近端官能团与细胞特异性靶向配体（如抗体）共价连接。这些基于磷酸盐的连接体在血液与细胞内环境（如溶酶体区）中具有不同的可调稳定性。
• ANTIBODY DRUG CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20200164085A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  Antibody drug conjugates (ADCs) comprising an antibody conjugated to an anti-inflammatory therapeutic agent via a phosphate-based linker with tunable extracellular and intracellular stability are described.
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS<br/>[FR] CONJUGUÉ ANTICORPS-MÉDICAMENT POUR APPLICATIONS ANTI-INFLAMMATOIRES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017062271A2

  公开（公告）日：2017-04-13

  Antibody drug conjugates (ADCs) comprising an antibody conjugated to an anti-inflammatory therapeutic agent via a phosphate-based linker with tunable extracellular and intracellular stability are described.
• Discovery of Pyrophosphate Diesters as Tunable, Soluble, and Bioorthogonal Linkers for Site-Specific Antibody–Drug Conjugates
  作者：Jeffrey C. Kern、Mark Cancilla、Deborah Dooney、Kristen Kwasnjuk、Rena Zhang、Maribel Beaumont、Isabel Figueroa、SuChun Hsieh、Linda Liang、Daniela Tomazela、Jeffrey Zhang、Philip E. Brandish、Anthony Palmieri、Peter Stivers、Mangeng Cheng、Guo Feng、Prasanthi Geda、Sanjiv Shah、Andrew Beck、Damien Bresson、Juhi Firdos、Dennis Gately、Nick Knudsen、Anthony Manibusan、Peter G. Schultz、Ying Sun、Robert M. Garbaccio

  DOI：10.1021/jacs.5b12547

  日期：2016.2.3

  As part of an effort to examine the utility of antibody-drug conjugates (ADCs) beyond oncology indications, a novel pyrophosphate ester linker was discovered to enable the targeted delivery of glucocorticoids. As small molecules, these highly soluble phosphate ester drug linkers were found to have ideal orthogonal properties: robust plasma stability coupled with rapid release of payload in a lysosomal

  作为检查抗体-药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的效用的努力的一部分，发现了一种新型焦磷酸酯接头，可以实现糖皮质激素的靶向递送。作为小分子，这些高可溶性磷酸酯药物接头被发现具有理想的正交特性：强大的血浆稳定性以及在溶酶体环境中快速释放有效载荷。在这些发现的基础上，在这种药物接头组合和一种抗人类 CD70 的抗体之间制造了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达但也在多种人类癌症中异常表达的受体。这些 ADC 的完整表征使流程能够进行体外概念验证，其中 ADC 1-22 和 1-37 被证明能够提供有效的、根据糖皮质激素受体介导的基因 mRNA 水平的变化，将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。发现这些活动依赖于抗体、接头和有效载荷。初步机制研究支持这样一种观点，即活性需要溶酶体运输和酶促接头裂解，并且焦磷酸盐接头的效用对于内化 ADC 以及其他靶向递送平台可能是通用的。