5-(5-((1H-indazol-5-yl)carbamoyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)-2-fluorobenzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-(5-((1H-indazol-5-yl)carbamoyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
• 英文别名: 2-fluoro-5-[5-(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-4-yl]benzoic acid
• 化学式: C₂₀H₁₆FN₅O₄
• 分子量: 409.377
• InChiKey: SJWYJDDFSFWNTR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-二甲基苄胺 、 5-(5-((1H-indazol-5-yl)carbamoyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)-2-fluorobenzoic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以65%的产率得到4-(3-((2,6-dimethylbenzyl)carbamoyl)-4-fluorophenyl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  高选择性和有效的 G 蛋白偶联受体激酶 2 抑制剂的基于结构的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是许多生理过程的核心。这种受体超家族的调节由 GPCR 激酶 (GRK) 控制，其中一些与心力衰竭有关。GSK180736A 是作为 Rho 相关卷曲螺旋激酶 1 (ROCK1) 抑制剂开发的，被鉴定为 GRK2 抑制剂并在活性位点共结晶。在其结合姿势与已知强效 GRK2 抑制剂 Takeda103A 的结合姿势重叠的指导下，开发了一个混合抑制剂库。与其他 GRK 亚家族、PKA 和 ROCK1 相比，该活动产生了几种对 GRK2 具有高效力和选择性的化合物。最具选择性的化合物12n (CCG-224406) 具有 IC 50对于 130 nM 的 GRK2，比其他 GRK 亚家族的选择性高 700 倍以上，并且没有检测到 ROCK1 的抑制作用。四种新抑制剂与 GRK2 一起结晶，以从分子角度深入了解此类抑制剂的结合和激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b02000
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基吲唑 在 sodium acetate 、 ytterbium(III) triflate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 5-(5-((1H-indazol-5-yl)carbamoyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)-2-fluorobenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  利用基于结构的对接方法来开发有效的G蛋白偶联受体激酶（GRK）2和5抑制剂

  摘要：

  G蛋白偶联受体（GPCR）激酶（GRKs）调节GPCR的脱敏和内在化。其中两个GRK2和GRK5在心力衰竭中被上调，并有望成为心力衰竭治疗的靶标。尽管有几篇关于GRK2的有效和选择性抑制剂的报道，但关于GRK5的报道却很少。在本文中，我们描述了利用GRK2-Gβγ·GSK180736A和GRK5·CCG215022配合物的晶体结构进行配体对接的方法，以寻找预计可赋予GRK2和/或GRK5效力和选择性的酰胺取代基。通过这项活动，我们成功地产生了两种新的强效GRK5抑制剂，尽管它们都没有表现出对GRK2的选择性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.03.082

文献信息

• G protein-coupled receptor kinase 2 inhibitors and methods for use of the same
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US10023564B2

  公开（公告）日：2018-07-17

  Disclosed herein are novel GRK2 inhibitors and methods for their use in treating or preventing heart disease, such as cardiac failure, cardiac hypertrophy, and hypertension. In particular, disclosed herein are compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein the substituents are as described.

  本文公开了新型 GRK2 抑制剂及其用于治疗或预防心脏疾病（如心力衰竭、心脏肥大和高血压）的方法。特别是，本文公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐：其中取代基如所述。
• [EN] G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR KINASE 2 INHIBITORS AND METHODS FOR USE OF THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA KINASE DU RÉCEPTEUR COUPLÉ AUX PROTÉINES G 2 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2016023028A3

  公开（公告）日：2016-05-26
• G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR KINASE 2 INHIBITORS AND METHODS FOR USE OF THE SAME
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20170240538A1

  公开（公告）日：2017-08-24

  Disclosed herein are novel GRK2 inhibitors and methods for their use in treating or preventing heart disease, such as cardiac failure, cardiac hypertrophy, and hypertension. In particular, disclosed herein are compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein the substituents are as described.
• Utilizing a structure-based docking approach to develop potent G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2 and 5 inhibitors
  作者：Helen V. Waldschmidt、Renee Bouley、Paul D. Kirchhoff、Pil Lee、John J.G. Tesmer、Scott D. Larsen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.03.082

  日期：2018.5

  G protein-coupled receptor (GPCR) kinases (GRKs) regulate the desensitization and internalization of GPCRs. Two of these, GRK2 and GRK5, are upregulated in heart failure and are promising targets for heart failure treatment. Although there have been several reports of potent and selective inhibitors of GRK2 there are few for GRK5. Herein, we describe a ligand docking approach utilizing the crystal

  G蛋白偶联受体（GPCR）激酶（GRKs）调节GPCR的脱敏和内在化。其中两个GRK2和GRK5在心力衰竭中被上调，并有望成为心力衰竭治疗的靶标。尽管有几篇关于GRK2的有效和选择性抑制剂的报道，但关于GRK5的报道却很少。在本文中，我们描述了利用GRK2-Gβγ·GSK180736A和GRK5·CCG215022配合物的晶体结构进行配体对接的方法，以寻找预计可赋予GRK2和/或GRK5效力和选择性的酰胺取代基。通过这项活动，我们成功地产生了两种新的强效GRK5抑制剂，尽管它们都没有表现出对GRK2的选择性。
• Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Highly Selective and Potent G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 Inhibitors
  作者：Helen V. Waldschmidt、Kristoff T. Homan、Osvaldo Cruz-Rodríguez、Marilyn C. Cato、Jessica Waninger-Saroni、Kelly M. Larimore、Alessandro Cannavo、Jianliang Song、Joseph Y. Cheung、Paul D. Kirchhoff、Walter J. Koch、John J. G. Tesmer、Scott D. Larsen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b02000

  日期：2016.4.28

  G protein-coupled receptors (GPCRs) are central to many physiological processes. Regulation of this superfamily of receptors is controlled by GPCR kinases (GRKs), some of which have been implicated in heart failure. GSK180736A, developed as a Rho-associated coiled-coil kinase 1 (ROCK1) inhibitor, was identified as an inhibitor of GRK2 and co-crystallized in the active site. Guided by its binding pose

  G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是许多生理过程的核心。这种受体超家族的调节由 GPCR 激酶 (GRK) 控制，其中一些与心力衰竭有关。GSK180736A 是作为 Rho 相关卷曲螺旋激酶 1 (ROCK1) 抑制剂开发的，被鉴定为 GRK2 抑制剂并在活性位点共结晶。在其结合姿势与已知强效 GRK2 抑制剂 Takeda103A 的结合姿势重叠的指导下，开发了一个混合抑制剂库。与其他 GRK 亚家族、PKA 和 ROCK1 相比，该活动产生了几种对 GRK2 具有高效力和选择性的化合物。最具选择性的化合物12n (CCG-224406) 具有 IC 50对于 130 nM 的 GRK2，比其他 GRK 亚家族的选择性高 700 倍以上，并且没有检测到 ROCK1 的抑制作用。四种新抑制剂与 GRK2 一起结晶，以从分子角度深入了解此类抑制剂的结合和激酶选择性。