(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butyl-3-methyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butyl-3-methyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)benzonitrile
• 英文别名: 4-[(1S,3R,3aS,6aR)-5-butyl-1-methyl-4,6-dioxo-2,3,3a,6a-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-3-yl]benzonitrile
• 化学式: C₁₈H₂₁N₃O₂
• 分子量: 311.384
• InChiKey: YQHWUNNACCWTJQ-DDWPSWQVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.99
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  73.2
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butyl-3-methyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)benzonitrile 在 盐酸 、 甲酸 作用下， 以 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 6.17h， 生成
  参考文献：
  名称：

  新型非肽类凝血酶抑制剂的合成

  摘要：

  基于 X 射线结构的设计和随后对初始先导分子的改进产生了一类新型的非肽类、活性和选择性凝血酶抑制剂。这些抑制剂具有带有连接侧链的双环或三环中心核心结构，以到达酶活性位点中存在的三个结合口袋（选择性 S1 口袋、远端 D 口袋和近端 P 口袋）。制备这些化合物的关键步骤是甲亚胺叶立德之间的 1,3-偶极环加成反应，通过脱羧方法由芳香醛和 α-氨基酸原位制备，与 N-取代的马来酰亚胺（例如，参见方案 1 和 2)。所有强效抑制剂在侧链中都含有一个脒残基，用于掺入 S1 口袋，它是在合成的最后一步通过 Pinner 反应引入的。在生物测定中测试了这些化合物对凝血酶和相关丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶的活性。具有双环中央支架的第一代先导化合物 (±)-11 和 (±)-19（方案 1）显示凝血酶抑制的 Ki 值分别为 18 μM 和 0.67 μM。构象更受限制的第二代类似物（方案 2）更活跃（（±）-22i：Ki=90

  DOI：

  10.1002/(sici)1522-2675(20000510)83:5<855::aid-hlca855>3.0.co;2-9
• 作为产物：
  描述：

  N-正丁基马来酰亚胺 、 4-氰基苯甲醛 、 DL-丙氨酸 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以65%的产率得到(1RS,3SR,3aRS,6aSR)-4-(5-butyl-3-methyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  新型非肽类凝血酶抑制剂的合成

  摘要：

  基于 X 射线结构的设计和随后对初始先导分子的改进产生了一类新型的非肽类、活性和选择性凝血酶抑制剂。这些抑制剂具有带有连接侧链的双环或三环中心核心结构，以到达酶活性位点中存在的三个结合口袋（选择性 S1 口袋、远端 D 口袋和近端 P 口袋）。制备这些化合物的关键步骤是甲亚胺叶立德之间的 1,3-偶极环加成反应，通过脱羧方法由芳香醛和 α-氨基酸原位制备，与 N-取代的马来酰亚胺（例如，参见方案 1 和 2)。所有强效抑制剂在侧链中都含有一个脒残基，用于掺入 S1 口袋，它是在合成的最后一步通过 Pinner 反应引入的。在生物测定中测试了这些化合物对凝血酶和相关丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶的活性。具有双环中央支架的第一代先导化合物 (±)-11 和 (±)-19（方案 1）显示凝血酶抑制的 Ki 值分别为 18 μM 和 0.67 μM。构象更受限制的第二代类似物（方案 2）更活跃（（±）-22i：Ki=90

  DOI：

  10.1002/(sici)1522-2675(20000510)83:5<855::aid-hlca855>3.0.co;2-9

文献信息

• Obst, Ulrike; Gramlich, Volker; Diederich, Francois, Angewandte Chemie, 1995, vol. 107, # 16, p. 1874 - 1877
  作者：Obst, Ulrike、Gramlich, Volker、Diederich, Francois、Weber, Lutz、Banner, David W.

  DOI：——

  日期：——
• Synthesis of Novel Nonpeptidic Thrombin Inhibitors
  作者：Ulrike Obst、Patrick Betschmann、Christian Lerner、Paul Seiler、François Diederich、Volker Gramlich、Lutz Weber、David W. Banner、Peter Schönholzer

  DOI：10.1002/(sici)1522-2675(20000510)83:5<855::aid-hlca855>3.0.co;2-9

  日期：2000.5.10

  selectivity S1 pocket of thrombin. A series of analogs of (±)-1 with the phenylamidinium group replaced by aromatic and aliphatic rings bearing OH or NH2 groups (Schemes 10 – 14) were not effectively bound by thrombin. A number of X-ray crystal-structure analyses of free inhibitors confirmed the high degree of preorganization of these compounds in the unbound state. Since all inhibitors prefer similar modes

  基于 X 射线结构的设计和随后对初始先导分子的改进产生了一类新型的非肽类、活性和选择性凝血酶抑制剂。这些抑制剂具有带有连接侧链的双环或三环中心核心结构，以到达酶活性位点中存在的三个结合口袋（选择性 S1 口袋、远端 D 口袋和近端 P 口袋）。制备这些化合物的关键步骤是甲亚胺叶立德之间的 1,3-偶极环加成反应，通过脱羧方法由芳香醛和 α-氨基酸原位制备，与 N-取代的马来酰亚胺（例如，参见方案 1 和 2)。所有强效抑制剂在侧链中都含有一个脒残基，用于掺入 S1 口袋，它是在合成的最后一步通过 Pinner 反应引入的。在生物测定中测试了这些化合物对凝血酶和相关丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶的活性。具有双环中央支架的第一代先导化合物 (±)-11 和 (±)-19（方案 1）显示凝血酶抑制的 Ki 值分别为 18 μM 和 0.67 μM。构象更受限制的第二代类似物（方案 2）更活跃（（±）-22i：Ki=90