for its pivotal role in the life cycle of SARS-CoV-2. A series of 1,2,4-oxadiazole derivatives was designed and synthesized via a ring formation strategy based on SARS-CoV-2 PLpro–GRL0617 complex structure. Systematic structure–activity relationship studies revealed that introducing oxadiazole and aryl carboxylic acid moieties to GRL0617 enhanced the enzymatic inhibition activity, affinity, and deubiquitination
木瓜蛋白酶样
蛋白酶 (PLpro) 因其在
SARS-CoV-2 生命周期中的关键作用而成为一个有前途的治疗靶点。基于
SARS-CoV-2 PLpro-GRL0617复合物结构,通过成环策略设计并合成了一系列
1,2,4-恶二唑衍
生物。系统构效关系研究表明,GRL0617 中引入恶二唑和芳基
羧酸部分增强了对 PLpro 的酶抑制活性、亲和力和去泛素化能力。
1,2,4-恶二唑化合物13f和26r具有 PLpro 抑制活性(IC 50 = 1.8 和 1.0 μM)和针对
SARS-CoV-2 的抗病毒活性(
EC 50 = 5.4 和 4.3 μM),表现出良好的代谢稳定性( t 1/2 > 93.2 分钟)和小鼠中较高的血浆暴露(AUC 0–t = 17,380.08 和 24,289.76 ng·h/mL)。尤其是化合物26r具有39.1%的中等口服
生物利用度和有效的体内抗病毒活性,值得进一步研究。我们的研究结果为发现针对