(R)-(+)-2-(2-(methylthio)phenyl)pyrrolidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (R)-(+)-2-(2-(methylthio)phenyl)pyrrolidine
• 英文别名: (R)-2-(2-methylsulfanylphenyl)pyrrolidine；(R)-2-(2-(methylthio)phenyl)pyrrolidine；(2R)-2-(2-methylsulfanylphenyl)pyrrolidine
• 化学式: C₁₁H₁₅NS
• 分子量: 193.313
• InChiKey: XLTYHQGKUJLXRU-SNVBAGLBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-(+)-2-(2-(methylthio)phenyl)pyrrolidine 在 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 氟化氢吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.17h， 生成 1-(((2R,3S,6R)-3-hydroxy-2,3,4,6-tetrahydro-1H-2,6-methanobenzo[c][1,5]oxazocin-8-yl)methyl)-3-(2-((R)-2-(2-(methylthio)phenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)urea
  参考文献：
  名称：

  从具有毫摩尔效力的三维片段开始发现新型亲环素D抑制剂。

  摘要：

  通过SPR进行基于片段的筛选，可以发现与肽基-脯氨酰异构酶亲环蛋白D（CypD）具有毫摩尔结合亲和力的化学多样性片段。6个片段命中的CypD蛋白质晶体结构通过片段合并和连接产生了三个不同的化学序列，其中尿素，草酰或酰胺连接体连接了S1'和S2口袋中的毫摩尔片段，为随后的药物化学优化提供了基础。对于某些片段衍生物，我们成功地将生化FP和PPIase分析以及生物物理SPR结合分析中的体外CypD效能从毫摩尔向低微摩尔和亚微摩尔范围提高了1000倍以上。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.126717
• 作为产物：
  描述：

  2-溴茴香硫醚 在 dimethyl sulfide borane 、 碘 、 magnesium 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 、 (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.5h， 生成 (R)-(+)-2-(2-(methylthio)phenyl)pyrrolidine
  参考文献：
  名称：

  Cyclophilin D的小分子抑制剂可保护线粒体功能，作为急性胰腺炎的潜在治疗方法

  摘要：

  线粒体通透性过渡孔（MPTP）的打开会导致急性胰腺炎（AP）中的线粒体功能障碍和坏死，这种情况没有经过专门的药物治疗。亲环蛋白D（CypD）是一种线粒体基质肽基-脯氨酰异构酶，可调节MPTP，并且是AP的药物靶标。我们已经合成了基于尿素的亲环蛋白小分子抑制剂，并使用结合和异构酶活性测定法针对CypD进行了测试。CypD /抑制剂相互作用的热力学曲线通过等温滴定量热法测定。获得了七个新的CypD-抑制剂复合物高分辨率晶体结构，以指导化合物的优化。化合物4，13，14，和19在新鲜分离的鼠胰腺腺泡细胞（PACS）进行测试，以确定细胞线粒体膜电位的毒素引起的损耗（ΔΨ的抑制米）和坏死性细胞死亡途径的激活。化合物19被发现具有A K d为410nm和有利的热力学轮廓，它显示的ΔΨ显著保护米和减少鼠的坏死以及人的PAC。化合物19对于未来的潜在客户优化具有重大前景。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01801

文献信息

• [EN] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF CYCLOPHILINS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE CYCLOPHILINES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2017173048A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention relates to compounds, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, useful as inhibitors of cyclophilins, and for the treatment of cyclophilin- related disorders.

  本发明涉及化合物及其药用可接受的组合物，用作环肽酶的抑制剂，以及用于治疗与环肽酶相关的疾病。
• Enantioselective Imine Reduction Catalyzed by Phosphenium Ions
  作者：Travis Lundrigan、Erin N. Welsh、Toren Hynes、Chieh-Hung Tien、Matt R. Adams、Kayelani R. Roy、Katherine N. Robertson、Alexander W. H. Speed

  DOI：10.1021/jacs.9b07293

  日期：2019.9.11

  The first use of phosphenium cations in asymmetric catalysis is reported. A diazaphosphenium triflate, prepared in two or three steps on a multi-gram scale from commercially available materials catalyzes the hydroboration or hydrosilation of cyclic imines with enantiomeric ratios of up to 97:3. Catalyst loadings are as low as 0.2 mole percent. Twenty-two aryl/heteroaryl pyrrolidines and piperidines

  报道了鏻阳离子在不对称催化中的首次应用。二氮杂磷鎓三氟甲磺酸盐由市售材料以多克规模分两步或三步制备，催化对映体比例高达 97:3 的环状亚胺的硼氢化或硅氢化。催化剂负载量低至 0.2 摩尔百分比。使用该方法制备了 22 种芳基/杂芳基吡咯烷和哌啶。使用这些系统可以还原含有可以挑战过渡金属催化剂的官能团（如噻吩或吡啶环）的亚胺。
• COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF CYCLOPHILINS AND USES THEREOF
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：EP3436462A1

  公开（公告）日：2019-02-06
• Small Molecule Inhibitors of Cyclophilin D To Protect Mitochondrial Function as a Potential Treatment for Acute Pancreatitis
  作者：Emma R. Shore、Muhammad Awais、Neil M. Kershaw、Robert R. Gibson、Sravan Pandalaneni、Diane Latawiec、Li Wen、Muhammad A. Javed、David N. Criddle、Neil Berry、Paul M. O’Neill、Lu-Yun Lian、Robert Sutton

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01801

  日期：2016.3.24

  Opening of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) causes mitochondrial dysfunction and necrosis in acute pancreatitis (AP), a condition without specific drug treatment. Cyclophilin D (CypD) is a mitochondrial matrix peptidyl-prolyl isomerase that regulates the MPTP and is a drug target for AP. We have synthesized urea-based small molecule inhibitors of cyclophilins and tested them against

  线粒体通透性过渡孔（MPTP）的打开会导致急性胰腺炎（AP）中的线粒体功能障碍和坏死，这种情况没有经过专门的药物治疗。亲环蛋白D（CypD）是一种线粒体基质肽基-脯氨酰异构酶，可调节MPTP，并且是AP的药物靶标。我们已经合成了基于尿素的亲环蛋白小分子抑制剂，并使用结合和异构酶活性测定法针对CypD进行了测试。CypD /抑制剂相互作用的热力学曲线通过等温滴定量热法测定。获得了七个新的CypD-抑制剂复合物高分辨率晶体结构，以指导化合物的优化。化合物4，13，14，和19在新鲜分离的鼠胰腺腺泡细胞（PACS）进行测试，以确定细胞线粒体膜电位的毒素引起的损耗（ΔΨ的抑制米）和坏死性细胞死亡途径的激活。化合物19被发现具有A K d为410nm和有利的热力学轮廓，它显示的ΔΨ显著保护米和减少鼠的坏死以及人的PAC。化合物19对于未来的潜在客户优化具有重大前景。
• Discovery of novel Cyclophilin D inhibitors starting from three dimensional fragments with millimolar potencies
  作者：Ulrich Grädler、Daniel Schwarz、Michael Blaesse、Birgitta Leuthner、Theresa L. Johnson、Frederic Bernard、Xuliang Jiang、Andreas Marx、Marine Gilardone、Hugues Lemoine、Didier Roche、Catherine Jorand-Lebrun

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.126717

  日期：2019.12

  connecting millimolar fragments in the S1' and S2 pockets. We successfully improved the in vitro CypD potencies in the biochemical FP and PPIase assays and in the biophysical SPR binding assay from millimolar towards the low micromolar and submicromolar range by >1000-fold for some fragment derivatives. The initial SAR together with the protein crystal structures of our novel CypD inhibitors provide a suitable

  通过SPR进行基于片段的筛选，可以发现与肽基-脯氨酰异构酶亲环蛋白D（CypD）具有毫摩尔结合亲和力的化学多样性片段。6个片段命中的CypD蛋白质晶体结构通过片段合并和连接产生了三个不同的化学序列，其中尿素，草酰或酰胺连接体连接了S1'和S2口袋中的毫摩尔片段，为随后的药物化学优化提供了基础。对于某些片段衍生物，我们成功地将生化FP和PPIase分析以及生物物理SPR结合分析中的体外CypD效能从毫摩尔向低微摩尔和亚微摩尔范围提高了1000倍以上。