(3S)-6'-chloro-5-(cyclobutylmethyl)-3',4,4',5-tetrahydro-2'H-spiro[1,5-benzoxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: (3S)-6'-chloro-5-(cyclobutylmethyl)-3',4,4',5-tetrahydro-2'H-spiro[1,5-benzoxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxylic acid
• 英文别名: (3S)-6'-chloro-5-(cyclobutylmethyl)-3',4,4',5-tetrahydro-2H,2'H-spiro[1,5-benzoxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxylic acid；(4S)-7-chloro-5'-(cyclobutylmethyl)spiro[2,3-dihydro-1H-naphthalene-4,3'-2,4-dihydro-1,5-benzoxazepine]-7'-carboxylic acid
• 化学式: C₂₄H₂₆ClNO₃
• 分子量: 411.928
• InChiKey: UZONKUOJBLOPMC-DEOSSOPVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基磺酰胺 、 (3S)-6'-chloro-5-(cyclobutylmethyl)-3',4,4',5-tetrahydro-2'H-spiro[1,5-benzoxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxylic acid 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 15.0h， 以11%的产率得到(3S)-6'-chloro-5-(cyclobutylmethyl)-N-(methylsulfonyl)-3',4,4',5-tetrahydro-2'H-spiro[1,5-benzoxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现和体内评估具有α-羟基苯乙酸药效团或生物​​甾体的大环Mcl-1抑制剂。

  摘要：

  抗凋亡蛋白Mcl-1的过表达为某些癌细胞提供了生存优势，使对该蛋白的抑制成为治疗某些类型肿瘤的有吸引力的治疗靶标。在此，我们报告了我们为鉴定一系列以α-羟基苯基乙酸药效团或生物​​等位基因为特征的新型大环Mcl-1抑制剂所做的努力。这项工作导致发现1，一种有效的Mcl-1抑制剂（在OPM-2细胞活力测定中，IC 50 = 19 nM），在OPM-2多发性骨髓瘤异种移植模型中具有良好的药代动力学特性和出色的体内功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01310
• 作为产物：
  描述：

  6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮 在 三氟化硼乙醚 、 戴斯-马丁氧化剂 、 对甲苯磺酸 、 copper(II) iodide 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 2,6-二[(4R)-4-苯基-2-恶唑啉基]吡啶 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 、 lithium hexamethyldisilazane 、 erbium(III) triflate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 (3S)-6'-chloro-5-(cyclobutylmethyl)-3',4,4',5-tetrahydro-2'H-spiro[1,5-benzoxazepine-3,1'-naphthalene]-7-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  发现和体内评估具有α-羟基苯乙酸药效团或生物​​甾体的大环Mcl-1抑制剂。

  摘要：

  抗凋亡蛋白Mcl-1的过表达为某些癌细胞提供了生存优势，使对该蛋白的抑制成为治疗某些类型肿瘤的有吸引力的治疗靶标。在此，我们报告了我们为鉴定一系列以α-羟基苯基乙酸药效团或生物​​等位基因为特征的新型大环Mcl-1抑制剂所做的努力。这项工作导致发现1，一种有效的Mcl-1抑制剂（在OPM-2细胞活力测定中，IC 50 = 19 nM），在OPM-2多发性骨髓瘤异种移植模型中具有良好的药代动力学特性和出色的体内功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01310

文献信息

• COMPOUNDS THAT INHIBIT MCL-1 PROTEIN
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20210230189A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  Provided herein are myeloid cell leukemia 1 protein (Mcl-1) inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing the compounds. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases or conditions, such as cancer.
• Discovery and in Vivo Evaluation of Macrocyclic Mcl-1 Inhibitors Featuring an α-Hydroxy Phenylacetic Acid Pharmacophore or Bioisostere
  作者：Gwenaella Rescourio、Ana Z. Gonzalez、Salman Jabri、Brian Belmontes、Gordon Moody、Doug Whittington、Xin Huang、Sean Caenepeel、Mario Cardozo、Alan C. Cheng、David Chow、Hannah Dou、Adrie Jones、Ron C. Kelly、Yihong Li、Mike Lizarzaburu、Mei-Chu Lo、Rommel Mallari、Cesar Meleza、Yosup Rew、Scott Simonovich、Daqing Sun、Simon Turcotte、Xuelei Yan、Simon G. Wong、Evelyn Yanez、Manuel Zancanella、Jonathan Houze、Julio C. Medina、Paul E. Hughes、Sean P. Brown

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01310

  日期：2019.11.27

  Overexpression of the antiapoptotic protein Mcl-1 provides a survival advantage to some cancer cells, making inhibition of this protein an attractive therapeutic target for the treatment of certain types of tumors. Herein, we report our efforts toward the identification of a novel series of macrocyclic Mcl-1 inhibitors featuring an α-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere. This work

  抗凋亡蛋白Mcl-1的过表达为某些癌细胞提供了生存优势，使对该蛋白的抑制成为治疗某些类型肿瘤的有吸引力的治疗靶标。在此，我们报告了我们为鉴定一系列以α-羟基苯基乙酸药效团或生物​​等位基因为特征的新型大环Mcl-1抑制剂所做的努力。这项工作导致发现1，一种有效的Mcl-1抑制剂（在OPM-2细胞活力测定中，IC 50 = 19 nM），在OPM-2多发性骨髓瘤异种移植模型中具有良好的药代动力学特性和出色的体内功效。