2-amino-5-isobutyl-4-[5-[N,N'-bis[ethoxycarbonylmethyl]phosphonodiamido]-2-furanyl]thiazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-amino-5-isobutyl-4-[5-[N,N'-bis[ethoxycarbonylmethyl]phosphonodiamido]-2-furanyl]thiazole
• 英文别名: 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis(ethoxycarbonyl) methyl)phosphonamido]furanyl}thiazole；Ethyl 2-[[[5-[2-amino-5-(2-methylpropyl)-1,3-thiazol-4-yl]furan-2-yl]-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate
• 化学式: C₁₉H₂₉N₄O₆PS
• 分子量: 472.502
• InChiKey: YRWBBWNXQFCDJB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  174
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]thiazole dichloridate 、 2-胺基乙酸乙酯 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 生成 2-amino-5-isobutyl-4-[5-[N,N'-bis[ethoxycarbonylmethyl]phosphonodiamido]-2-furanyl]thiazole
  参考文献：
  名称：

  发现用于治疗 2 型糖尿病的强效和特异性果糖-1,6-双磷酸酶抑制剂和一系列口服生物可利用的磷酸酰胺酶敏感性前药

  摘要：

  肝脏产生过多的葡萄糖，加上肌肉、脂肪和肝脏对葡萄糖的摄取和代谢减少，导致 2 型糖尿病患者的血糖水平长期升高。通过减少葡萄糖产生来治疗糖尿病的努力主要集中在糖异生途径和该途径中的限速酶，如果糖-1,6-双磷酸酶 (FBPase)。第一种有效的 FBPase 抑制剂是使用结构引导的药物设计策略 (Erion, MD; et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15480-15490) 鉴定的，但证明难以口服给药。在此处，我们报告了一系列口服生物可利用 FBPase 抑制剂的合成和表征，这些抑制剂是在结合发现具有增加效力的低分子量抑制剂系列和适合其口服给药的膦酸盐前药类别之后确定的。先导抑制剂 10A 是在 X 射线晶体学和分子建模的帮助下设计的，用于与 FBPase 的变构 AMP 结合位点结合。高效力 (IC50 = 16 nM) 和 FBPase 特异性是通过将

  DOI：

  10.1021/ja074871l

文献信息

• Discovery of Potent and Specific Fructose-1,6-Bisphosphatase Inhibitors and a Series of Orally-Bioavailable Phosphoramidase-Sensitive Prodrugs for the Treatment of Type 2 Diabetes
  作者：Qun Dang、Srinivas Rao Kasibhatla、K. Raja Reddy、Tao Jiang、M. Rami Reddy、Scott C. Potter、James M. Fujitaki、Paul D. van Poelje、Jingwei Huang、William N. Lipscomb、Mark D. Erion

  DOI：10.1021/ja074871l

  日期：2007.12.1

  discoveries of a low molecular weight inhibitor series with increased potency and a phosphonate prodrug class suitable for their oral delivery. The lead inhibitor, 10A, was designed with the aid of X-ray crystallography and molecular modeling to bind to the allosteric AMP binding site of FBPase. High potency (IC50 = 16 nM) and FBPase specificity were achieved by linking a 2-aminothiazole with a phosphonic

  肝脏产生过多的葡萄糖，加上肌肉、脂肪和肝脏对葡萄糖的摄取和代谢减少，导致 2 型糖尿病患者的血糖水平长期升高。通过减少葡萄糖产生来治疗糖尿病的努力主要集中在糖异生途径和该途径中的限速酶，如果糖-1,6-双磷酸酶 (FBPase)。第一种有效的 FBPase 抑制剂是使用结构引导的药物设计策略 (Erion, MD; et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15480-15490) 鉴定的，但证明难以口服给药。在此处，我们报告了一系列口服生物可利用 FBPase 抑制剂的合成和表征，这些抑制剂是在结合发现具有增加效力的低分子量抑制剂系列和适合其口服给药的膦酸盐前药类别之后确定的。先导抑制剂 10A 是在 X 射线晶体学和分子建模的帮助下设计的，用于与 FBPase 的变构 AMP 结合位点结合。高效力 (IC50 = 16 nM) 和 FBPase 特异性是通过将
• Discovery of Phosphonic Diamide Prodrugs and Their Use for the Oral Delivery of a Series of Fructose 1,6-Bisphosphatase Inhibitors
  作者：Qun Dang、Srinivas Rao Kasibhatla、Tao Jiang、Kevin Fan、Yan Liu、Frank Taplin、William Schulz、Daniel K. Cashion、K. Raja Reddy、Paul D. van Poelje、James M. Fujitaki、Scott C. Potter、Mark D. Erion

  DOI：10.1021/jm8001235

  日期：2008.7.1

  Like most phosphonic acids, the recently discovered potent and selective thiazole phosphonic acid inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase (FBPase) exhibited low oral bioavailability (OBAV) and therefore required a prodrug to achieve oral efficacy. Syntheses of known phosphonate prodrugs did not afford the desired OBAV; hence, a new class of prodrugs was sought. Phosphonic diamides derived from amino

  像大多数膦酸一样，最近发现的果糖1,6-双磷酸酶（FBPase）的有效和选择性噻唑膦酸抑制剂表现出较低的口服生物利用度（OBAV），因此需要前药才能达到口服功效。已知的膦酸酯前药的合成不能提供所需的OBAV。因此，寻求一种新的前药。已发现衍生自氨基酸酯的膦酸二酰胺是可行的前药，它满足了我们预先设定的目标：在宽pH范围内具有出色的水稳定性，良性副产物（氨基酸和低分子量醇），最重要的是良好的OBAV，可产生坚固的口服葡萄糖降低效果。膦二酰胺的这些所需特性代表了对现有前药类别的显着改进。