2-chloro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-chloro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine
• 英文别名: 2-chloro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine；2-Chloro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine
• 化学式: C₁₂H₈ClF₃N₂O
• mdl: MFCD16451887
• 分子量: 288.657
• InChiKey: LCYLVAOHYJKAIS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  35
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine 在 1-羟基苯并三唑 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 methyl (3-((4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)thio)propionyl)glycinate
  参考文献：
  名称：

  基于结构的发现针对亚型选择性抑制剂的瞬态受体潜在的香草通道。

  摘要：

  从高度保守的家族中发现针对蛋白质的有效选择性抑制剂具有挑战性。使用结合结构和进化信息的策略，我们发现了瞬态受体电位（TRP）亚型选择性抑制剂（瞬态受体电位2类香草酸（TRPV2）抑制剂）。我们揭示了TRPV2的三个配体结合位点以及与这些位点结合的化合物。最佳命中化合物的结构优化提供了有效的选择性TRPV2抑制剂SET2。分子基础和亚型选择性抑制机制进行了定量表征和实验验证。然后，使用SET2作为有效的化学探针来研究TRPV2的功能作用。SET2诱导的TRPV2抑制作用减少了前列腺癌的迁移，表明TRPV2是抗转移治疗的目标。此外，功能测定表明TRPV2已与经过验证的转移介质LPAR1偶联。有效选择性抑制剂的发现潜在地为针对TRPV2通道的药理学应用和治疗发展提供了新途径。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01496
• 作为产物：
  描述：

  4-甲氧基苯硼酸 、 2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 以47%的产率得到2-chloro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  基于 6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的 TLR8 调节剂的进一步优化：合成、生物学评价和构效关系

  摘要：

  Toll 样受体 8 (TLR8) 是一种内体 TLR，在人类先天免疫系统中具有重要作用，涉及多种病理状况。TLR8 的过度激活会导致炎症和自身免疫性疾病，这凸显了开发 TLR8 调节剂的必要性。然而，仅开发了少数选择性靶向 TLR8 的小分子调节剂。在这里，我们报告了基于先前报道的 6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺衍生物的一系列新型 TLR8 负调节剂的构效关系的合成和系统研究。四种化合物在 HEK293 细胞中显示出对 TLR8 介导的信号传导的低微摩尔浓度依赖性抑制。这些数据证实 6-三氟甲基和 2 位和 4 位上的其他两个取代基是嘧啶基 TLR8 调节剂的重要结构元素。用甲基磺酰基取代位置 2 的主支架或对羟基/羟甲基取代的苄胺对于 TLR8 的有效负调节至关重要。我们同类最佳的 TLR8 选择性调节剂53具有 6.2 μM 的 IC 50值，代表了一种有前途的小分子化学探针，可进一步优化具有有效免疫调节特性的先导化合物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113809

文献信息

• 一类嘧啶类化合物及其作为TRPV2抑制剂的用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN110563709B

  公开（公告）日：2023-01-24

  本发明公开了一类嘧啶类化合物及其作为TRPV2抑制剂的用途，该类化合物的结构如通式I所示。本发明的嘧啶类化合物，具有较佳的TRPV2抑制作用，能够用作TRPV2抑制剂，预防和/或治疗心肌病、前列腺癌或糖尿病。
• Further hit optimization of 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine based TLR8 modulators: Synthesis, biological evaluation and structure–activity relationships
  作者：Ana Dolšak、Dora Šribar、Alexander Scheffler、Maria Grabowski、Urban Švajger、Stanislav Gobec、Janine Holze、Günther Weindl、Gerhard Wolber、Matej Sova

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113809

  日期：2021.12

  TLR8-mediated signaling in HEK293 cells. These data confirm that the 6-trifluoromethyl group and two other substituents on positions 2 and 4 are important structural elements of pyrimidine-based TLR8 modulators. Substitution of the main scaffold at position 2 with a methylsulfonyl group or para hydroxy/hydroxymethyl substituted benzylamine is essential for potent negative modulation of TLR8. Our best-in-class

  Toll 样受体 8 (TLR8) 是一种内体 TLR，在人类先天免疫系统中具有重要作用，涉及多种病理状况。TLR8 的过度激活会导致炎症和自身免疫性疾病，这凸显了开发 TLR8 调节剂的必要性。然而，仅开发了少数选择性靶向 TLR8 的小分子调节剂。在这里，我们报告了基于先前报道的 6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺衍生物的一系列新型 TLR8 负调节剂的构效关系的合成和系统研究。四种化合物在 HEK293 细胞中显示出对 TLR8 介导的信号传导的低微摩尔浓度依赖性抑制。这些数据证实 6-三氟甲基和 2 位和 4 位上的其他两个取代基是嘧啶基 TLR8 调节剂的重要结构元素。用甲基磺酰基取代位置 2 的主支架或对羟基/羟甲基取代的苄胺对于 TLR8 的有效负调节至关重要。我们同类最佳的 TLR8 选择性调节剂53具有 6.2 μM 的 IC 50值，代表了一种有前途的小分子化学探针，可进一步优化具有有效免疫调节特性的先导化合物。
• Structure-Based Discovery of a Subtype-Selective Inhibitor Targeting a Transient Receptor Potential Vanilloid Channel
  作者：Hao Chai、Xi Cheng、Bin Zhou、Lifen Zhao、Xianhua Lin、Dongping Huang、Weiqiang Lu、Hao Lv、Feng Tang、Qiansen Zhang、Wei Huang、Yang Li、Huaiyu Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01496

  日期：2019.2.14

  Discovery of potent selective inhibitors targeting a protein from a highly conserved family is challenging. Using a strategy combining structural and evolutionary information, we discovered transient receptor potential (TRP) subtype-selective inhibitors (transient receptor potential vanilloid type 2 (TRPV2) inhibitors). We unveiled three ligand-binding sites of TRPV2 and compounds that bind to these

  从高度保守的家族中发现针对蛋白质的有效选择性抑制剂具有挑战性。使用结合结构和进化信息的策略，我们发现了瞬态受体电位（TRP）亚型选择性抑制剂（瞬态受体电位2类香草酸（TRPV2）抑制剂）。我们揭示了TRPV2的三个配体结合位点以及与这些位点结合的化合物。最佳命中化合物的结构优化提供了有效的选择性TRPV2抑制剂SET2。分子基础和亚型选择性抑制机制进行了定量表征和实验验证。然后，使用SET2作为有效的化学探针来研究TRPV2的功能作用。SET2诱导的TRPV2抑制作用减少了前列腺癌的迁移，表明TRPV2是抗转移治疗的目标。此外，功能测定表明TRPV2已与经过验证的转移介质LPAR1偶联。有效选择性抑制剂的发现潜在地为针对TRPV2通道的药理学应用和治疗发展提供了新途径。