(R)-N-(1-(2,6-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)pyrrolidin-3-yl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: (R)-N-(1-(2,6-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)pyrrolidin-3-yl)acetamide
• 英文别名: N-[(3R)-1-(2,6-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)pyrrolidin-3-yl]acetamide
• 化学式: C₁₄H₁₉N₅O
• 分子量: 273.338
• InChiKey: FNKRNZLDVWZFAL-GFCCVEGCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  62.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(1-(2,6-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)pyrrolidin-3-yl)acetamide 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 四(三苯基膦)钯 、 溶剂黄146 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 N-[(3R)-1-[2,6-dimethyl-3-(thiophen-2-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]pyrrolidin-3-yl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  新型人中性鞘磷脂酶 2 抑制剂作为阿尔茨海默氏病的潜在疗法。

  摘要：

  中性鞘磷脂酶 2 (nSMase2) 催化鞘磷脂裂解为磷酸胆碱和神经酰胺，这是细胞外泌体形成和释放的重要步骤，对细胞内通讯至关重要。大脑 nSMase2 活性的慢性增加和相关的外泌体释放与各种病理过程有关，包括阿尔茨海默病 (AD) 的进展，使 nSMase2 成为可行的治疗靶点。最近，我们鉴定了苯基 ( R )-(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2- b ]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯1 ( PDDC），第一个具有良好药效学和药代动力学 (PK) 参数的 nSMase2 抑制剂，包括大量的口服生物利用度、脑渗透和显着抑制体内外泌体从脑中释放。在此，我们展示了1 (PDDC)在 AD 小鼠模型中的功效，并详细介绍了 70 种类似物的广泛构效关系 (SAR) 研究，揭示了几种对 nSMase2 具有相似或更高活性且具有良好药代动力学特性的类似物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00278
• 作为产物：
  描述：

  6,8-dichloro-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazine 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.5h， 生成 (R)-N-(1-(2,6-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)pyrrolidin-3-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  新型人中性鞘磷脂酶 2 抑制剂作为阿尔茨海默氏病的潜在疗法。

  摘要：

  中性鞘磷脂酶 2 (nSMase2) 催化鞘磷脂裂解为磷酸胆碱和神经酰胺，这是细胞外泌体形成和释放的重要步骤，对细胞内通讯至关重要。大脑 nSMase2 活性的慢性增加和相关的外泌体释放与各种病理过程有关，包括阿尔茨海默病 (AD) 的进展，使 nSMase2 成为可行的治疗靶点。最近，我们鉴定了苯基 ( R )-(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2- b ]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯1 ( PDDC），第一个具有良好药效学和药代动力学 (PK) 参数的 nSMase2 抑制剂，包括大量的口服生物利用度、脑渗透和显着抑制体内外泌体从脑中释放。在此，我们展示了1 (PDDC)在 AD 小鼠模型中的功效，并详细介绍了 70 种类似物的广泛构效关系 (SAR) 研究，揭示了几种对 nSMase2 具有相似或更高活性且具有良好药代动力学特性的类似物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00278

文献信息

• [EN] SMALL MOLECULE INHIBITORS OF NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (nSMase2) FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] INHIBITEURS À PETITES MOLÉCULES DE SPHINGOMYÉLINASE 2 NEUTRE (NSMASE2) POUR TRAITER DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：UNIV JOHNS HOPKINS

  公开号：WO2018129405A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) and their use for treating neurodegenerative diseases, such as, neurodegenerative diseases associated with high levels of ceramide, including, but not limited to Alzheimer's disease (AD), HIV-associated neurocognitive disorder (HAND), multiple sclerosis (MS), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and, in other aspects, for treating cancer, are provided.

  提供了针对中性鞘磷脂酶2（nSMase2）的小分子抑制剂以及它们用于治疗神经退行性疾病的方法，例如与高水平神经鞘磷脂酰胺相关的神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病（AD）、HIV相关神经认知障碍（HAND）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），以及在其他方面用于治疗癌症。
• A novel and potent brain penetrant inhibitor of extracellular vesicle release
  作者：Camilo Rojas、Michal Sala、Ajit G. Thomas、Amrita Datta Chaudhuri、Seung‐Wan Yoo、Zhigang Li、Ranjeet P. Dash、Rana Rais、Norman J. Haughey、Radim Nencka、Barbara Slusher

  DOI：10.1111/bph.14789

  日期：2019.10

  Unfortunately, known inhibitors exhibit μM potency, poor physicochemical properties, and/or limited brain penetration. Here, we sought to identify a drug-like inhibitor of nSMase2. EXPERIMENTAL APPROACH We conducted a human nSMase2 high throughput screen (>365,000 compounds). Selected hits were optimized focusing on potency, selectivity, metabolic stability, pharmacokinetics, and ability to inhibit EV release

  背景和目的 细胞外囊泡 (EVs) 组成性地从细胞中脱落并通过各种刺激释放。它们的蛋白质和 RNA 货物被刺激修饰，并且在疾病条件下可以携带与疾病进展有关的病理货物。中性鞘磷脂酶 2 (nSMase2) 是 EV 生物发生的几种独立途径中至少一种的主要调节剂，其抑制是一种有前途的神经系统疾病的新治疗方法。不幸的是，已知的抑制剂表现出 μM 效力、较差的物理化学性质和/或有限的脑渗透。在这里，我们试图确定一种 nSMase2 的药物样抑制剂。实验方法 我们进行了人类 nSMase2 高通量筛选（>365,000 种化合物）。对选定的命中进行了优化，重点关注效力、选择性、代谢稳定性、药代动力学、以及在体外和体内抑制 EV 释放的能力。关键结果 我们鉴定了苯基(R)-(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-氨基甲酸酯( PDDC)，一种有效的
• SMALL MOLECULE INHIBITORS OF NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (NSMASE2) FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
  申请人：The Johns Hopkins

  公开号：US20200190089A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) and their use for treating neurodegenerative diseases, such as, neurodegenerative diseases associated with high levels of ceramide, including, but not limited to Alzheimer's disease (AD), HIV-associated neurocognitive disorder (HAND), multiple sclerosis (MS), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and, in other aspects, for treating cancer, are provided.
• INHIBITION OF NSMASE FOR THE TREATMENT OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTION
  申请人：The Johns Hopkins University

  公开号：US20210000833A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  Methods for treating a Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection comprising administering to a subject in need of treatment thereof an effective amount of a small molecule nSMase2 inhibitor.