催乳药 | 1809010-50-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 催乳药
• 英文名称: (+)-1-(3-(aminomethyl)phenyl)-N-(5-((3-cyanophenyl)(cyclopropylmethylamino)methyl)-2-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
• 英文别名: berotralstat；Berotralstat；2-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-[5-[(R)-(3-cyanophenyl)-(cyclopropylmethylamino)methyl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide
• CAS: 1809010-50-1
• 化学式: C₃₀H₂₆F₄N₆O
• mdl: MFCD33023491
• 分子量: 562.57
• InChiKey: UXNXMBYCBRBRFD-MUUNZHRXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Berotralstat is metabolized by CYP2D6 and CYP3A4. The metabolic pathway and the metabolites of berotralstat have not yet been characterized. Following a single oral dose administration of 300 mg radiolabeled berotralstat, about 34% of the total plasma radioactivity accounted for the unchanged drug while about eight detectable metabolites accounted for 1.8 to 7.8% of the total radioactivity. 贝罗曲拉他是由CYP2D6和CYP3A4代谢的。贝罗曲拉他的代谢途径和代谢物尚未被表征。在单次口服300毫克放射性标记的贝罗曲拉他后，大约34%的总血浆放射性归因于未改变的药物，而大约八个可检测的代谢物占总放射性的1.8%至7.8%。

Berotralstat is metabolized by CYP2D6 and CYP3A4. The metabolic pathway and the metabolites of berotralstat have not yet been characterized. Following a single oral dose administration of 300 mg radiolabeled berotralstat, about 34% of the total plasma radioactivity accounted for the unchanged drug while about eight detectable metabolites accounted for 1.8 to 7.8% of the total radioactivity.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

Berotralstat的LD50或过量信息尚不明确。

There is no information on the LD50 or overdose of berotralstat.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

血浆蛋白结合率大约为99%。

Plasma protein binding is approximately 99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

贝罗曲拉司特的稳态在首次给药后6至12天内达到。在每日一次给药后，稳态下贝罗曲拉司特的Cmax和AUC大约是单次给药后的五倍。在每日一次口服给药150 mg剂量下，贝罗曲拉司特的稳态Cmax为158 ng/mL（范围：110至234 ng/mL），在110 mg剂量下为97.8 ng/mL（范围：63至235 ng/mL）。在给药间隔内的药时曲线下面积（AUCtau）在150 mg剂量下为2770 ng*hr/mL（范围：1880至3790 ng*hr/mL），在110 mg剂量下为1600 ng*hr/mL（范围：950至4170 ng*hr/mL）。在空腹状态下，中位Tmax为2小时，而高脂餐会使Tmax延迟至5小时。Tmax的范围可以从1小时到8小时不等。

The steady-state of berotralstat is reached within 6 to 12 days following initial administration. After once-daily administration, the Cmax and AUC of berotralstat at steady-state is approximately five times that of the drug after a single dose. Following oral administration of berotralstat once-daily, the steady-state Cmax was 158 ng/mL (range: 110 to 234 ng/mL) at the dose of 150 mg and 97.8 ng/mL (range: 63 to 235 ng/mL) at the dose of 110 mg. The area under the curve over the dosing interval (AUCtau) was 2770 ng*hr/mL (range: 1880 to 3790 ng*hr/mL) and 1600 ng*hr/mL (range: 950 to 4170 ng*hr/mL) at the dose of 110 mg. The median Tmax is 2 hours in a fasted state and a high-fat meal delays the Tmax to 5 hours. The Tmax can range from 1 to 8 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单次口服300毫克放射性标记的贝洛曲司他后，大约9%的药物通过尿液排出，其中1.8%至4.7%的总放射性化合物为未改变的母药。大约79%的药物通过粪便排出。

Following a single oral dose administration of 300 mg radiolabeled berotralstat, approximately 9% of the drug was excreted in the urine, where 1.8 to 4.7% of the total radiolabeled compound accounted for the unchanged parent drug. About 79% of the drug was excreted in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次给药300毫克放射性标记的贝洛曲拉司后，血液与血浆的比例大约为0.92。

The blood to plasma ratio was approximately 0.92 following a single 300 mg dose administration of radiolabeled berotralstat.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

没有关于清除率的信息。

There is no information on the clearance rate.

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  催乳药 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以78%的产率得到(+)-1-(3-(aminomethyl)phenyl)-N-(5-((3-cyanophenyl)(cyclopropylmethylamino)methyl)-2-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide hydrochloride salt
  参考文献：
  名称：

  Berotralstat (BCX7353)：一种有效、选择性和口服血浆激肽释放酶抑制剂的结构引导设计，可预防遗传性血管性水肿 (HAE) 的发作

  摘要：

  遗传性血管性水肿 (HAE) 是一种罕见且可能危及生命的疾病，估计全世界每 50 000 人中就有 1 人受到影响。直到最近，预防性 HAE 治疗选择仅限于注射剂，这是一种繁琐的给药途径，推动了对口服治疗的需求。大量证据表明，阻断缓激肽生成的强效和选择性血浆激肽释放酶抑制剂代表了治疗 HAE 的有前途的方法。Berotralstat（BCX7353，由 BioCryst Pharmaceuticals 使用结构引导药物设计策略发现）是一种合成血浆激肽释放酶抑制剂，对其他结构相关的丝氨酸蛋白酶有效且具有高度选择性。这种每日一次的小分子药物是第一种针对 HAE 发作的口服生物可利用的预防性治疗方法，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00511
• 作为产物：
  描述：

  3-氰基苯甲醛 在 盐酸 、 氯化亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 、 bromo-tris(1-pyrrolidinyl)phosphonium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 催乳药
  参考文献：
  名称：

  Berotralstat (BCX7353)：一种有效、选择性和口服血浆激肽释放酶抑制剂的结构引导设计，可预防遗传性血管性水肿 (HAE) 的发作

  摘要：

  遗传性血管性水肿 (HAE) 是一种罕见且可能危及生命的疾病，估计全世界每 50 000 人中就有 1 人受到影响。直到最近，预防性 HAE 治疗选择仅限于注射剂，这是一种繁琐的给药途径，推动了对口服治疗的需求。大量证据表明，阻断缓激肽生成的强效和选择性血浆激肽释放酶抑制剂代表了治疗 HAE 的有前途的方法。Berotralstat（BCX7353，由 BioCryst Pharmaceuticals 使用结构引导药物设计策略发现）是一种合成血浆激肽释放酶抑制剂，对其他结构相关的丝氨酸蛋白酶有效且具有高度选择性。这种每日一次的小分子药物是第一种针对 HAE 发作的口服生物可利用的预防性治疗方法，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00511

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE SALTS OF A PLASMA KALLIKREIN INHIBITOR<br/>[FR] SELS CRISTALLINS D'UN INHIBITEUR DE LA KALLICRÉINE PLASMATIQUE
  申请人：BIOCRYST PHARM INC

  公开号：WO2020092898A1

  公开（公告）日：2020-05-07

  Disclosed are crystalline salts of Compound I, methods of preparing them, and related pharmaceutical preparations thereof. Also disclosed are methods of treatment using the crystalline salts of the invention.

  本发明揭示了化合物I的晶体盐、其制备方法以及相关的药物制剂。本发明还揭示了使用本发明中的晶体盐进行治疗的方法。
• Crystalline salts of a plasma kallikrein inhibitor
  申请人：BioCryst Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10662160B1

  公开（公告）日：2020-05-26

  Disclosed are crystalline salts of Compound I, methods of preparing them, and related pharmaceutical preparations thereof. Also disclosed are methods of treatment using the crystalline salts of the invention.

  本发明公开了化合物 I 的结晶盐、其制备方法及其相关药物制剂。还公开了使用本发明结晶盐进行治疗的方法。
• CRYSTALLINE SALTS OF A PLASMA KALLIKREIN INHIBITOR
  申请人：BioCryst Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20200140389A1

  公开（公告）日：2020-05-07

  Disclosed are crystalline salts of Compound I, methods of preparing them, and related pharmaceutical preparations thereof. Also disclosed are methods of treatment using the crystalline salts of the invention.
• [EN] PROCESS-SCALE SYNTHESIS OF A PLASMA KALLIKREIN INHIBITOR<br/>[FR] SYNTHÈSE À L'ÉCHELLE DU PROCESSUS D'UN INHIBITEUR DE LA KALLICRÉINE PLASMATIQUE
  申请人：BIOCRYST PHARM INC

  公开号：WO2021026182A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  Disclosed are methods of preparing Compound (I), and salts thereof. The methods of preparing Compound (I) are suitable for use on process scale.
• [EN] SOLID STATE FORMS OF BEROTRALSTAT<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE BÉROTRALSTAT
  申请人：TEVA PHARMACEUTICALS INT GMBH

  公开号：WO2021025969A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  The present disclosure relates to solid state forms of Berotralstat, pharmaceutically acceptable salts thereof, particularly Berotralstat dihydrochloride, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof.