2-bromo-4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrazine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-bromo-4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrazine
• 英文别名: 2-Bromo-4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrazine
• 化学式: C₈H₈BrN₃
• 分子量: 226.076
• InChiKey: DAASKDDKZAEYHE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  30.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-bromo-4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrazine 在 甲醇 、 四(三苯基膦)钯 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 三氟乙酸 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 3-(4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-7-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2H-chromen-2-one
  参考文献：
  名称：

  Compounds for treating spinal muscular atrophy

  摘要：

  本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物、其组合物和使用方法。在一个具体实施例中，本文提供了一种形式的化合物，可用于调节从SMN2基因转录的mRNA中SMN2的外显子7的包含。在另一个具体实施例中，本文提供了一种形式的化合物，可用于调节从SMN1基因转录的mRNA中SMN1的外显子7的包含。在另一个实施例中，本文提供了一种形式的化合物，可用于调节从SMN1和SMN2基因分别转录的mRNA中SMN1和SMN2的外显子7的包含。

  公开号：

  US09617268B2
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-acetyl-3,4-dibromo-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-one 在 ammonium acetate 、 异丙基氯化镁 作用下， 以 四氢呋喃 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2-bromo-4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrazine
  参考文献：
  名称：

  Compounds for treating spinal muscular atrophy

  摘要：

  本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物、其组合物和使用方法。在一个具体实施例中，本文提供了一种形式的化合物，可用于调节从SMN2基因转录的mRNA中SMN2的外显子7的包含。在另一个具体实施例中，本文提供了一种形式的化合物，可用于调节从SMN1基因转录的mRNA中SMN1的外显子7的包含。在另一个实施例中，本文提供了一种形式的化合物，可用于调节从SMN1和SMN2基因分别转录的mRNA中SMN1和SMN2的外显子7的包含。

  公开号：

  US09617268B2

文献信息

• [EN] 5-[5-(PIPERIDIN-4-YL)THIENO[3,2-C]PYRAZOL-2-YL]INDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS MODULATORS FOR SPLICING NUCLEIC ACIDS AND FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-[5-(PIPERIDIN-4-YL)THIENO[3,2-C]PYRAZOL-2-YL] ET COMPOSÉS ASSOCIÉS UTILISÉS COMME MODULATEURS POUR L'ÉPISSAGE DES ACIDES NUCÉIQUES ET POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES
  申请人：REMIX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022006543A1

  公开（公告）日：2022-01-06

  The present disclosure features compounds e.g. of formula (I-a) and similar compounds e.g. of formulae (l-g), (l-i), (l-j), (III), (lll-a), (III- b) and (IV) disclosed herein and other related compounds, and pharmaceutical compositions thereof. The present disclosure further discloses said compounds and their compositions for use in methods of modulating nucleic acid splicing, as well as said compounds for use in methods of treating e.g.: • proliferative diseases, such as e.g. cancer, benign neoplasms or angiogenesis, • neurological diseases or disorders, such as e.g. Huntington's disease, • autoimmune diseases or disorders, immunodeficiency diseases or disorders, lysosomal storage disease or disorder, cardiovascular diseases or disorders, metabolic diseases or disorders, respiratory diseases or disorders, renal diseases or disorders, or infectious diseases. Exemplary compounds are e.g. 5-[5-(piperidin-4-y l)thieno[3,2- c]pyrazol-2-yl]indazole and 5-[2-(piperidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[3,2-b] [1,3]thiazol-5-yl]indazole derivatives and related compounds.

  本公开涉及化合物，例如式(I-a)的化合物以及类似的化合物，例如式(l-g)，(l-i)，(l-j)，(III)，(lll-a)，(III-b)和(IV)以及其他相关化合物及其药物组合物。本公开进一步揭示了所述化合物及其组合物用于调节核酸剪接的方法，以及所述化合物用于治疗的方法，例如： •增殖性疾病，例如癌症、良性肿瘤或血管生成， •神经疾病或障碍，例如亨廷顿病， •自身免疫疾病或障碍，免疫缺陷疾病或障碍，溶酶体贮积病或障碍，心血管疾病或障碍，代谢性疾病或障碍，呼吸系统疾病或障碍，肾脏疾病或障碍，或传染病。示例化合物包括例如5-[5-(哌啶-4-基)噻吩[3,2-c]吡唑-2-基]吲唑和5-[2-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑噻吩[3,2-b][1,3]噻唑-5-基]吲唑衍生物及相关化合物。
• [EN] 2-(INDAZOL-5-YL)-6-(PIPERIDIN-4-YL)-1,7-NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS MODULATORS FOR SPLICING NUCLEIC ACIDS AND FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(INDAZOL-5-YL)-6-(PIPERIDIN-4-YL)-1,7-NAPHTHYRIDINE ET COMPOSÉS Y RELATIFS EN TANT QUE MODULATEURS POUR L'ÉPISSAGE D'ACIDES NUCLÉIQUES ET POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRANTES
  申请人：REMIX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022006550A1

  公开（公告）日：2022-01-06

  The present disclosure features compounds of formula (l-a) and of formula (II) and pharmaceutical compositions thereof. The present disclosure further discloses the compounds of formula (I- a) and (II) and their compositions for use in methods of modulating nucleic acid splicing, e.g., splicing of a pre-mRNA, as well as said compounds for use in methods of treating e.g.: • proliferative diseases, such as e.g. cancer, benign neoplasms or angiogenesis, • neurological diseases or disorders, such as e.g. Huntington's disease, • autoimmune diseases or disorders, immunodeficiency diseases or disorders, lysosomal storage disease or disorder, cardiovascular diseases or disorders, metabolic diseases or disorders, respiratory diseases or disorders, renal diseases or disorders, or infectious diseases. Exemplary compounds are e.g. 2-(indazol-5-yl)-6-(piperidin-4-yl)-l,7- naphthyridine derivatives and similar compounds.

  本公开涉及公式(l-a)和公式(II)的化合物及其药物组合物。本公开还揭示了公式(I-a)和(II)的化合物及其组合物，用于调节核酸剪接的方法，例如，剪接预mRNA，以及用于治疗方法的化合物，例如： •增殖性疾病，如癌症、良性肿瘤或血管生成等， •神经系统疾病或障碍，如亨廷顿病等， •自身免疫性疾病或障碍、免疫缺陷性疾病或障碍、溶酶体贮积病或障碍、心血管疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、呼吸系统疾病或障碍、肾脏疾病或障碍或传染性疾病。示例化合物包括2-(吲哚-5-基)-6-(哌啶-4-基)-1,7-萘啶衍生物和类似化合物。
• [EN] THIOPHENYL DERIVATIVES USEFUL FOR MODULATING NUCLEIC ACID SPLICING<br/>[FR] DÉRIVÉS DE THIOPHÉNYLE UTILES POUR MODULER L'ÉPISSAGE D'ACIDE NUCLÉIQUE
  申请人：REMIX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021174174A1

  公开（公告）日：2021-09-02

  The present disclosure features compounds and related compositions that, inter alia, modulate nucleic acid splicing, e.g., splicing of a pre-mRNA, as well as methods of use thereof. Formula (I-b).

  本公开涉及化合物和相关组合物，其中包括调节核酸剪接，例如预mRNA的剪接，以及使用方法。公式（I-b）。
• COMPOUNDS FOR TREATING SPINAL MUSCULAR ATROPHY
  申请人：PTC Therapeutics Inc.

  公开号：US20150119380A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Provided herein are compounds, compositions thereof and uses therewith for treating spinal muscular atrophy. In a specific embodiment, provided herein are compounds of a form that may be used to modulate the inclusion of exon 7 of SMN2 into mRNA that is transcribed from the SMN2 gene. In another specific embodiment, provided herein are compounds of a form that may be used to modulate the inclusion of exon 7 of SMN1 into mRNA that is transcribed from the SMN1 gene. In yet another embodiment, provided herein are compounds of a form that may be used to modulate the inclusion of exon 7 of SMN1 and SMN2 into mRNA that is transcribed from the SMN1 and SMN2 genes, respectively.

  本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物、其组合物及与其一起使用的用途。在一个具体实施例中，本文提供了一种可以用来调节SMN2基因转录的mRNA中包含外显子7的形式化合物。在另一个具体实施例中，本文提供了一种可以用来调节SMN1基因转录的mRNA中包含外显子7的形式化合物。在另一个实施例中，本文提供了一种可以用来调节SMN1和SMN2基因转录的mRNA中包含外显子7的形式化合物。
• Discovery and Optimization of Small Molecule Splicing Modifiers of Survival Motor Neuron 2 as a Treatment for Spinal Muscular Atrophy
  作者：Matthew G. Woll、Hongyan Qi、Anthony Turpoff、Nanjing Zhang、Xiaoyan Zhang、Guangming Chen、Chunshi Li、Song Huang、Tianle Yang、Young-Choon Moon、Chang-Sun Lee、Soongyu Choi、Neil G. Almstead、Nikolai A. Naryshkin、Amal Dakka、Jana Narasimhan、Vijayalakshmi Gabbeta、Ellen Welch、Xin Zhao、Nicole Risher、Josephine Sheedy、Marla Weetall、Gary M. Karp

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00460

  日期：2016.7.14

  The underlying cause of spinal muscular atrophy (SMA) is a deficiency of the survival motor neuron (SMN) protein. Starting from hits identified in a high-throughput screening campaign and through structure activity relationship investigations, we have developed small molecules that potently shift the alternative splicing of the SMN2 exon 7, resulting in increased production of the full-length SMN mRNA and protein. Three novel chemical series, represented by compounds 9, 14, and 20, have been optimized to increase the level of SMN protein by >50% in SMA patient-derived fibroblasts at concentrations of <160 nM. Daily administration of these compounds to severe SMA Delta 7 mice results in an increased production of SMN protein in disease-relevant tissues and a significant increase in median survival time in a dose-dependent manner. Our work supports the development of an orally administered small molecule for the treatment of patients with SMA.