4-Dimethylamino-but-2-enoic acid [4-(3-bromo-phenylamino)-quinazolin-6-yl]-amide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-Dimethylamino-but-2-enoic acid [4-(3-bromo-phenylamino)-quinazolin-6-yl]-amide
• 英文别名: (2E)-N-[4-(3-bromoanilino)-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide；(2e)-N-{4-[(3-Bromophenyl)amino]quinazolin-6-Yl}-4-(Dimethylamino)but-2-Enamide；(E)-N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• 化学式: C₂₀H₂₀BrN₅O
• 分子量: 426.316
• InChiKey: ZCIXBBSRVLSRJQ-QPJJXVBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  70.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  对硝基溴化苄 、 4-Dimethylamino-but-2-enoic acid [4-(3-bromo-phenylamino)-quinazolin-6-yl]-amide 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以45%的产率得到(2E)-4-{[4-(3-bromoanilino)-6-quinazolinyl]amino}-N,N-dimethyl-N-(4-nitrobenzyl)-4-oxo-2-buten-1-ammonium bromide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUG FORMS OF KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN THERAPY
  [FR] FORMES PROMÉDICAMENTS D'INHIBITEURS DE KINASE ET LEUR UTILISATION EN THÉRAPIE

  摘要：

  公开号：

  WO2010104406A8
• 作为产物：
  描述：

  2-氰基-4-硝基苯胺 在 铁粉 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 4-Dimethylamino-but-2-enoic acid [4-(3-bromo-phenylamino)-quinazolin-6-yl]-amide
  参考文献：
  名称：

  6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉类化合物是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，具有增强的抗肿瘤活性。

  摘要：

  已经制备了一系列新的6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉衍生物，其可以用作表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。这些抑制剂在C-6位具有带有水溶性增溶取代基的丁炔酰胺，巴豆酰胺和甲基丙烯酰胺迈克尔受体。这些化合物是通过将6-氨基-4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉与不饱和酰氯或混合酸酐酰化而制备的。我们显示，由于迈克尔加成的分子内催化和/或质子化碱性基团的诱导作用，将碱性官能团附接到迈克尔受体上导致更大的反应性。加上改善的水溶性，产生具有增强的生物学特性的化合物。我们目前分子模型和实验证据，这些抑制剂与目标酶共价相互作用。一种化合物16a在裸鼠的人表皮样癌（A431）异种移植模型中显示具有出色的口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm0005555

文献信息

• Substituted quinazoline derivatives
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US06251912B1

  公开（公告）日：2001-06-26

  This invention provides compounds of formula 1 having the structure wherein: X, R1, R2, R3, R4, Z, X, and n are as defined hereinbefore in the specification, which are useful as antineoplastic agents and in the treatment of certain kidney diseases, such as polycystic kidney disease.

  本发明提供了具有以下结构的公式1化合物的用途：其中：X，R1，R2，R3，R4，Z，X和n如前文说明部分所定义，这些化合物可用作抗肿瘤剂，并用于治疗某些肾脏疾病，如多囊肾疾病。
• Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
  申请人：——

  公开号：US20040265228A1

  公开（公告）日：2004-12-30

  Radiolabeled epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) irreversible inhibitors and their use as biomarkers for medicinal radioimaging such as Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) and as radiopharmaceuticals for radiotherapy are disclosed.

  本发明公开了放射性标记的表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）不可逆抑制剂及其用作医学放射成像的生物标志物，例如正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT），以及作为放射性药物用于放射治疗。
• PRODRUG FORMS OF KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN THERAPY
  申请人：Smaill Jeffrey Bruce

  公开号：US20120077811A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The invention provides novel prodrug compounds comprising a kinase inhibitor and a reductively-activated fragmenting aromatic nitroheterocycle or aromatic nitrocarbocycle trigger, where the compound carries a positive charge. In preferred embodiments, the compounds are of Formula I: where: X is any negatively charged counterion; R 1 is a group of the formula —(CH 2 ) n Tr, where Tr is an aromatic nitroheterocycle or aromatic nitrocarbocycle and —(CH 2 ) n Tr acts as a reductively-activated fragmenting trigger; and n is an integer from 0 to 6; R 2 , R 3 and R 4 may each independently be selected from aliphatic or aromatic groups of a tertiary amine kinase inhibitor (R 2 )(R 3 )(R 4 )N, or two of R 2 , R 3 , and R 4 may form an aliphatic or aromatic heterocyclic amine ring of a kinase inhibitor, or one of R 2 , R 3 and R 4 may be absent and two of R 2 , R 3 and R 4 form an aromatic heterocyclic amine ring of a kinase inhibitor. The compounds of the invention are useful in treating proliferative diseases such as cancer.

  本发明提供了新型的前药化合物，包括一种激酶抑制剂和一种还原活化的破裂芳香族硝基杂环或芳香族硝基碳杂环触发剂，其中该化合物带有正电荷。在优选实施例中，该化合物为式I：其中：X是任何带负电的反离子；R1是公式—(CH2)nTr的基团，其中Tr是芳香族硝基杂环或芳香族硝基碳杂环，—(CH2)nTr作为还原活化的破裂触发器；n是0到6的整数；R2、R3和R4可以各自独立地选择来自三级胺激酶抑制剂的脂肪族或芳香族基团(R2)(R3)(R4)N，或者R2、R3和R4中的两个可以形成激酶抑制剂的脂肪族或芳香族杂环胺环，或者R2、R3和R4中的一个可以缺失，R2、R3和R4中的两个可以形成激酶抑制剂的芳香族杂环胺环。该发明的化合物可用于治疗增殖性疾病，如癌症。
• Structural insights into how irreversible inhibitors can overcome drug resistance in EGFR
  作者：Anja Michalczyk、Sabine Klüter、Haridas B. Rode、Jeffrey R. Simard、Christian Grütter、Matthias Rabiller、Daniel Rauh

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.02.053

  日期：2008.4.1

  Resistance to kinase- targeted cancer drugs has recently been linked to a single point mutation in the ATP binding site of the kinase. In EGFR, the crucial Thr790 gatekeeper residue is mutated to a Met and prevents reversible ATP competitive inhibitors from binding. Irreversible 4-(phenylamino) quinazolines have been shown to overcome this drug resistance and are currently in clinical trials. In order to obtain a detailed structural understanding of how irreversible inhibitors overcome drug resistance, we used Src kinase as a model system for drug resistant EGFR-T790M. We report the first crystal structure of a drug resistant kinase in complex with an irreversible inhibitor. This 4-(phenylamino) quinazoline inhibits wild type and drug resistant EGFR in vitro at low nM concentrations. The co-crystal structure of drug resistant cSrc-T338M kinase domain provides the structural basis of this activity. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• EP1411993A4
  申请人：——

  公开号：EP1411993A4

  公开（公告）日：2007-08-01