2-methoxy-6-(methylthio)isonicotinic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-methoxy-6-(methylthio)isonicotinic acid
• 英文别名: 2-Methoxy-6-methylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid；2-methoxy-6-methylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid
• 化学式: C₈H₉NO₃S
• 分子量: 199.23
• InChiKey: MPWMWLDCFRTXNT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  84.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-methoxy-6-(methylthio)isonicotinic acid 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 正丁基锂 、 草酰氯 、 二异丙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 环己烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.17h， 生成 3-[(1S,2S)-4-(dimethylamino)-1-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxy-6-methylsulfanylpyridin-4-yl)butyl]-2-methoxyquinoline-6-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Variations in the C-unit of bedaquiline provides analogues with improved biology and pharmacology

  摘要：

  Analogues of the anti-tuberculosis drug bedaquiline, bearing a 3,5-dimethoxy-4-pyridyl C-unit, retain high antibacterial potency yet exert less inhibition of the hERG potassium channel, in vitro, than the parent compound. Two of these analogues (TBAJ-587 and TBAJ-876) are now in preclinical development. The present study further explores structure-activity relationships across a range of related 3,5-disubstituted-4-pyridyl C-unit bedaquiline analogues of greatly varying lipophilicity (clogP from 8.16 to 1.89). This broader class shows similar properties to the 3,5-dimethoxy-4-pyridyl series, being substantially more potent in vitro and equally active in an in vivo (mouse) model than bedaquiline, while retaining a lower cardiovascular risk profile through greatly attenuated hERG inhibition.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.115213
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯异烟酸 在 potassium hydroxide 作用下， 以 二乙二醇二甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 2-methoxy-6-(methylthio)isonicotinic acid
  参考文献：
  名称：

  通过用2-甲基硫烷基-6-甲氧基吡啶环取代3,4,5-三甲氧基苯基环，具有改善的固有溶解度的强秋水仙碱位配体。

  摘要：

  秋水仙碱位点抗有丝分裂剂通常具有低的水溶性，并被配制成酚基的磷酸盐前药。这些羟基是导致抗性的代谢转化的目的。迫切需要缺少这些羟基的更易溶于水的类似物。康布雷他汀A-4的3,4,5-三甲氧基苯基环在溶解度方面是一个责任，但它被认为对高细胞毒性和微管蛋白聚合抑制（TPI）活性至关重要。我们已经合成了康布雷他汀A-4的36个新类似物，用更多的极性吡啶基部分取代了三甲氧基苯基部分，测量了它们的水溶性，并研究了其对3种人类癌细胞系的抗增殖作用。我们在这里显示吡啶环可以成功取代三甲氧基苯基环，从而产生有效且更易溶的类似物。更直接的替换是，当与不同的B环结合时，2，6-二甲氧基吡啶环导致失活的类似物，但是2-甲氧基-6-甲基磺酰氨吡啶部分导致活性的类似物。如细胞周期分析，共聚焦显微镜和微管蛋白聚合抑制活性研究所示，由于微管蛋白抑制作用，这种替代导致了对敏感的人类癌细胞系的有效细胞毒活性。细胞周期分析还显

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.103755

文献信息

• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：THE GLOBAL ALLIANCE FOR TB DRUG DEV INC

  公开号：WO2017155909A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The present invention relates to compounds of formula (I) including any stereochemically isomeric form thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the treatment of tuberculosis.

  本发明涉及式(I)的化合物，包括其任何立体化异构体或其药学上可接受的盐，用于治疗结核病。
• Antibacterial compounds and uses thereof
  申请人：The Global Alliance for TB Drug Development, Inc.

  公开号：US10508097B2

  公开（公告）日：2019-12-17

  The present invention relates to compounds of formula (I) including any stereochemically isomeric form thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the treatment of tuberculosis.

  本发明涉及用于治疗结核病的式 (I) 化合物，包括其任何立体化学异构体形式，或其药学上可接受的盐类。
• ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：The Global Alliance for TB Drug Development, Inc.

  公开号：EP3426255A1

  公开（公告）日：2019-01-16
• Potent colchicine-site ligands with improved intrinsic solubility by replacement of the 3,4,5-trimethoxyphenyl ring with a 2-methylsulfanyl-6-methoxypyridine ring
  作者：Raquel Álvarez、Laura Aramburu、Consuelo Gajate、Alba Vicente-Blázquez、Faustino Mollinedo、Manuel Medarde、Rafael Peláez

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.103755

  日期：2020.5

  cancer cell lines. We show here that pyridine rings can be successful replacements for the trimethoxyphenyl ring, resulting in potent and more soluble analogues. The more straightforward replacement, a 2,6-dimethoxypyridine ring led to inactive analogues, but a 2-methoxy-6-methylsulfanylpyridine moiety led to active analogues when combined with different B rings. This replacement led to potent cytotoxic

  秋水仙碱位点抗有丝分裂剂通常具有低的水溶性，并被配制成酚基的磷酸盐前药。这些羟基是导致抗性的代谢转化的目的。迫切需要缺少这些羟基的更易溶于水的类似物。康布雷他汀A-4的3,4,5-三甲氧基苯基环在溶解度方面是一个责任，但它被认为对高细胞毒性和微管蛋白聚合抑制（TPI）活性至关重要。我们已经合成了康布雷他汀A-4的36个新类似物，用更多的极性吡啶基部分取代了三甲氧基苯基部分，测量了它们的水溶性，并研究了其对3种人类癌细胞系的抗增殖作用。我们在这里显示吡啶环可以成功取代三甲氧基苯基环，从而产生有效且更易溶的类似物。更直接的替换是，当与不同的B环结合时，2，6-二甲氧基吡啶环导致失活的类似物，但是2-甲氧基-6-甲基磺酰氨吡啶部分导致活性的类似物。如细胞周期分析，共聚焦显微镜和微管蛋白聚合抑制活性研究所示，由于微管蛋白抑制作用，这种替代导致了对敏感的人类癌细胞系的有效细胞毒活性。细胞周期分析还显
• Variations in the C-unit of bedaquiline provides analogues with improved biology and pharmacology
  作者：Hamish S. Sutherland、Amy S.T. Tong、Peter J. Choi、Adrian Blaser、Scott G. Franzblau、Christopher B. Cooper、Anna M. Upton、Manisha Lotlikar、William A. Denny、Brian D. Palmer

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.115213

  日期：2020.1

  Analogues of the anti-tuberculosis drug bedaquiline, bearing a 3,5-dimethoxy-4-pyridyl C-unit, retain high antibacterial potency yet exert less inhibition of the hERG potassium channel, in vitro, than the parent compound. Two of these analogues (TBAJ-587 and TBAJ-876) are now in preclinical development. The present study further explores structure-activity relationships across a range of related 3,5-disubstituted-4-pyridyl C-unit bedaquiline analogues of greatly varying lipophilicity (clogP from 8.16 to 1.89). This broader class shows similar properties to the 3,5-dimethoxy-4-pyridyl series, being substantially more potent in vitro and equally active in an in vivo (mouse) model than bedaquiline, while retaining a lower cardiovascular risk profile through greatly attenuated hERG inhibition.