(2S,4R)-1-((S)-2-(1-acetylcyclopropanecarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-1-((S)-2-(1-acetylcyclopropanecarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: (2~{s},4~{r})-1-[(2~{s})-2-[(1-Ethanoylcyclopropyl)carbonylamino]-3,3-Dimethyl-Butanoyl]-~{n}-[[4-(4-Methyl-1,3-Thiazol-5-Yl)phenyl]methyl]-4-Oxidanyl-Pyrrolidine-2-Carboxamide；(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-acetylcyclopropanecarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• 化学式: C₂₈H₃₆N₄O₅S
• 分子量: 540.684
• InChiKey: JNBFSDQPUBSKFV-FUPPJEDESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  157
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  叔-丁基((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨基羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧亚基丁烷-2-基)氨基甲酯 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-acetylcyclopropanecarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶的有效和细胞活性抑制剂的基于组的优化：导致化学探针 (2S,4R)-1-((S)-2-(1) 的构效关系-氰基环丙烷甲酰胺基）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺（VH298）。

  摘要：

  von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白是 VHL E3 泛素连接酶的底物结合亚基，它靶向低氧诱导因子 (HIF) 的羟基化 α 亚基进行泛素化和随后的蛋白酶体降解。VHL 是治疗贫血和缺血性疾病的潜在靶点，促进了 VHL:HIF-α 蛋白-蛋白相互作用抑制剂的开发。此外，含有 VHL 配体的双功能蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 可以劫持 E3 连接酶活性以诱导靶蛋白降解。我们报告了一系列具有低纳摩尔效力和改善细胞通透性的 VHL 抑制剂的结构引导设计和基于组的优化。构效关系导致了强效抑制剂 10 和化学探针 VH298 的发现，解离常数 <100 nM，诱导显着的 HIF-1α 细胞内稳定。我们的研究为探索下一代 PROTAC 的 VHL-HIF 途径和新的 VHL 配体提供了新的化学工具。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00675

文献信息

• Group-Based Optimization of Potent and Cell-Active Inhibitors of the von Hippel–Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase: Structure–Activity Relationships Leading to the Chemical Probe (2<i>S</i>,4<i>R</i>)-1-((<i>S</i>)-2-(1-Cyanocyclopropanecarboxamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-<i>N</i>-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (VH298)
  作者：Pedro Soares、Morgan S. Gadd、Julianty Frost、Carles Galdeano、Lucy Ellis、Ola Epemolu、Sonia Rocha、Kevin D. Read、Alessio Ciulli

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00675

  日期：2018.1.25

  containing a VHL ligand can hijack the E3 ligase activity to induce degradation of target proteins. We report the structure-guided design and group-based optimization of a series of VHL inhibitors with low nanomolar potencies and improved cellular permeability. Structure-activity relationships led to the discovery of potent inhibitors 10 and chemical probe VH298, with dissociation constants <100 nM, which induced

  von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白是 VHL E3 泛素连接酶的底物结合亚基，它靶向低氧诱导因子 (HIF) 的羟基化 α 亚基进行泛素化和随后的蛋白酶体降解。VHL 是治疗贫血和缺血性疾病的潜在靶点，促进了 VHL:HIF-α 蛋白-蛋白相互作用抑制剂的开发。此外，含有 VHL 配体的双功能蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 可以劫持 E3 连接酶活性以诱导靶蛋白降解。我们报告了一系列具有低纳摩尔效力和改善细胞通透性的 VHL 抑制剂的结构引导设计和基于组的优化。构效关系导致了强效抑制剂 10 和化学探针 VH298 的发现，解离常数 <100 nM，诱导显着的 HIF-1α 细胞内稳定。我们的研究为探索下一代 PROTAC 的 VHL-HIF 途径和新的 VHL 配体提供了新的化学工具。