ethyl 6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-5-methylpyrimidine-4-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: ethyl 6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-5-methylpyrimidine-4-carboxylate
• 英文别名: ethyl 2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-5-methyl-6-oxo-1H-pyrimidine-4-carboxylate
• 化学式: C₁₆H₁₈N₂O₅
• 分子量: 318.329
• InChiKey: RWGSFBYDUDBESB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  86.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-5-methylpyrimidine-4-carboxylate 在 三溴氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.17h， 以75.1%的产率得到ethyl 6-bromo-2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-5-methylpyrimidine-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Scaffold hopping from (5-hydroxymethyl) isophthalates to multisubstituted pyrimidines diminishes binding affinity to the C1 domain of protein kinase C

  摘要：

  蛋白激酶C（PKC）同种型在调节众多细胞功能中发挥着关键作用，使其成为广泛研究且极具吸引力的药物靶点。利用PKCδ C1B结构域的晶体结构，我们开发了能够通过结合酶的C1结构域来修饰PKC功能的疏水性对苯二甲酸衍生物。在本研究中，我们旨在通过提高这些对苯二甲酸衍生物的溶解度和增强结合亲和力来改善其药物相似性。我们在此描述了一系列多取代的嘧啶的设计与合成，这些嘧啶作为针对C1结构域对苯二甲酸盐的类似物，并表征了它们与PKCα同种型的结合亲和力。与我们的计算预测相反，从苯基转向嘧啶核心的支架跳跃降低了结合亲和力。尽管这些新型嘧啶与我们之前的对苯二甲酸衍生物相比未能显著提高PKCα的结合亲和力，但目前的结果为进一步开发针对PKC C1结构域的配体提供了有价值的结构-活性关系数据。

  DOI：

  10.1371/journal.pone.0195668
• 作为产物：
  描述：

  草酰丙酸二乙酯 、 2-(4-methoxyphenoxy)acetamidine hydrochloride 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 以30.9%的产率得到ethyl 6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-5-methylpyrimidine-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Scaffold hopping from (5-hydroxymethyl) isophthalates to multisubstituted pyrimidines diminishes binding affinity to the C1 domain of protein kinase C

  摘要：

  蛋白激酶C（PKC）同种型在调节众多细胞功能中发挥着关键作用，使其成为广泛研究且极具吸引力的药物靶点。利用PKCδ C1B结构域的晶体结构，我们开发了能够通过结合酶的C1结构域来修饰PKC功能的疏水性对苯二甲酸衍生物。在本研究中，我们旨在通过提高这些对苯二甲酸衍生物的溶解度和增强结合亲和力来改善其药物相似性。我们在此描述了一系列多取代的嘧啶的设计与合成，这些嘧啶作为针对C1结构域对苯二甲酸盐的类似物，并表征了它们与PKCα同种型的结合亲和力。与我们的计算预测相反，从苯基转向嘧啶核心的支架跳跃降低了结合亲和力。尽管这些新型嘧啶与我们之前的对苯二甲酸衍生物相比未能显著提高PKCα的结合亲和力，但目前的结果为进一步开发针对PKC C1结构域的配体提供了有价值的结构-活性关系数据。

  DOI：

  10.1371/journal.pone.0195668

文献信息

• Scaffold hopping from (5-hydroxymethyl) isophthalates to multisubstituted pyrimidines diminishes binding affinity to the C1 domain of protein kinase C
  作者：Riccardo Provenzani、Ilari Tarvainen、Giulia Brandoli、Antti Lempinen、Sanna Artes、Ainoleena Turku、Maria Helena Jäntti、Virpi Talman、Jari Yli-Kauhaluoma、Raimo K. Tuominen、Gustav Boije af Gennäs

  DOI：10.1371/journal.pone.0195668

  日期：——

  Protein kinase C (PKC) isoforms play a pivotal role in the regulation of numerous cellular functions, making them extensively studied and highly attractive drug targets. Utilizing the crystal structure of the PKCδ C1B domain, we have developed hydrophobic isophthalic acid derivatives that modify PKC functions by binding to the C1 domain of the enzyme. In the present study, we aimed to improve the drug-like properties of the isophthalic acid derivatives by increasing their solubility and enhancing the binding affinity. Here we describe the design and synthesis of a series of multisubstituted pyrimidines as analogs of C1 domain–targeted isophthalates and characterize their binding affinities to the PKCα isoform. In contrast to our computational predictions, the scaffold hopping from phenyl to pyrimidine core diminished the binding affinity. Although the novel pyrimidines did not establish improved binding affinity for PKCα compared to our previous isophthalic acid derivatives, the present results provide useful structure-activity relationship data for further development of ligands targeted to the C1 domain of PKC.

  蛋白激酶C（PKC）同种型在调节众多细胞功能中发挥着关键作用，使其成为广泛研究且极具吸引力的药物靶点。利用PKCδ C1B结构域的晶体结构，我们开发了能够通过结合酶的C1结构域来修饰PKC功能的疏水性对苯二甲酸衍生物。在本研究中，我们旨在通过提高这些对苯二甲酸衍生物的溶解度和增强结合亲和力来改善其药物相似性。我们在此描述了一系列多取代的嘧啶的设计与合成，这些嘧啶作为针对C1结构域对苯二甲酸盐的类似物，并表征了它们与PKCα同种型的结合亲和力。与我们的计算预测相反，从苯基转向嘧啶核心的支架跳跃降低了结合亲和力。尽管这些新型嘧啶与我们之前的对苯二甲酸衍生物相比未能显著提高PKCα的结合亲和力，但目前的结果为进一步开发针对PKC C1结构域的配体提供了有价值的结构-活性关系数据。