3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并哒嗪类
• 英文名称: 3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propanoic acid
• 英文别名: 3-[3,5-Dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)pyrazol-4-yl]propanoic acid
• 化学式: C₁₄H₁₆N₆O₂
• 分子量: 300.32
• InChiKey: HSVLTTYTDPKFPA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  98.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propanoic acid 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 碳酸氢钠 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 2-肟氰乙酸乙酯 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.17h， 生成 methyl 4-((4-(3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)methyl)-2-fluorobenzoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRAF 6 INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE TRAF 6

  摘要：

  本发明涉及适用于治疗癌症、免疫疾病、帕金森病、心脏肥大或2型糖尿病的化合物，以及含有这些化合物的药物组合物。该发明还涉及包含这些化合物的配套工具组。

  公开号：

  WO2019180207A1
• 作为产物：
  描述：

  6-氯-3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪 在 溶剂黄146 、 lithium hydroxide 、 肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 23.25h， 生成 3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  用小分子抑制剂靶向TRAF6 E3连接酶活性可对抗自身免疫。

  摘要：

  组成型NF-κB信号代表了慢性炎症和自身免疫性疾病的标志。E3连接酶TNF受体相关因子6（TRAF6）起到了将先天免疫力，促炎性细胞因子和抗原受体桥接到规范NF-κB途径的关键调节剂的作用。结构分析和点突变揭示了TRAF6与E2缀合酶泛素缀合酶E2 N（Ubc13或UBE2N）结合以产生Lys63连接的泛素链用于炎症和免疫信号传播的重要作用。已经证明破坏TRAF6-Ubc13结合的遗传突变会降低TRAF6的活性，从而降低NF-κB的活化。但是，迄今为止，尚无小分子调节剂可抑制TRAF6-Ubc13相互作用，从而抵消NF-κB信号传导和相关疾病。这里，使用高通量小分子筛选方法，我们发现了TRAF6-Ubc13相互作用的抑制剂，可在体外和细胞中降低TRAF6-Ubc13的活性。我们发现，该化合物C25-140还可在人和鼠原代细胞的各种免疫和炎性信号通路中抑制NF-κB的活化。重要的是，在临床前

  DOI：

  10.1074/jbc.ra118.002649

文献信息

• TRAF 6 inhibitors
  申请人：HELMHOLTZ ZENTRUM MUENCHEN—DEUTSCHES FORSCHUNGSZENTRUM FÜR GESUNDHEIT UND UMWELT (GMBH)

  公开号：US10669278B2

  公开（公告）日：2020-06-02

  The invention relates to compounds which are suitable for the treatment of cancer, an immune disease, Parkinson's disease, Cardiac Hypertrophy or Type-2 diabetes and to pharmaceutical compositions containing such compounds. The invention further relates to a kit of parts comprising such compounds.

  本发明涉及适用于治疗癌症、免疫疾病、帕金森病、心肌肥大或 2 型糖尿病的化合物，以及含有此类化合物的药物组合物。本发明还涉及一种包含此类化合物的部件套件。
• TRAF 6 INHIBITORS
  申请人：Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)

  公开号：EP3768678A1

  公开（公告）日：2021-01-27
• [EN] TRAF 6 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE TRAF 6
  申请人：HELMHOLTZ ZENTRUM MUENCHEN DEUTSCHES FORSCHUNGSZENTRUM GESUNDHEIT & UMWELT GMBH

  公开号：WO2018050286A1

  公开（公告）日：2018-03-22

  The invention relates to compounds which are suitable for the treatment of cancer, an immune disease, Parkinson's disease, Cardiac Hypertrophy or Type-2 diabetes and to pharmaceutical compositions containing such compounds. The invention further relates to a kit of parts comprising such compounds.

  本发明涉及适用于治疗癌症、免疫性疾病、帕金森病、心脏肥大或2型糖尿病的化合物，以及含有这些化合物的药物组合物。该发明还涉及包含这些化合物的配套工具包。
• Targeting TRAF6 E3 ligase activity with a small-molecule inhibitor combats autoimmunity
  作者：Jara K. Brenke、Grzegorz M. Popowicz、Kenji Schorpp、Ina Rothenaigner、Manfred Roesner、Isabel Meininger、Cédric Kalinski、Larissa Ringelstetter、Omar R'kyek、Gerrit Jürjens、Michelle Vincendeau、Oliver Plettenburg、Michael Sattler、Daniel Krappmann、Kamyar Hadian

  DOI：10.1074/jbc.ra118.002649

  日期：2018.8

  TRAF6 activity and, consequently, NF-κB activation. However, to date, no small-molecule modulator is available to inhibit the TRAF6-Ubc13 interaction and thereby counteract NF-κB signaling and associated diseases. Here, using a high-throughput small-molecule screening approach, we discovered an inhibitor of the TRAF6-Ubc13 interaction that reduces TRAF6-Ubc13 activity both in vitro and in cells. We found

  组成型NF-κB信号代表了慢性炎症和自身免疫性疾病的标志。E3连接酶TNF受体相关因子6（TRAF6）起到了将先天免疫力，促炎性细胞因子和抗原受体桥接到规范NF-κB途径的关键调节剂的作用。结构分析和点突变揭示了TRAF6与E2缀合酶泛素缀合酶E2 N（Ubc13或UBE2N）结合以产生Lys63连接的泛素链用于炎症和免疫信号传播的重要作用。已经证明破坏TRAF6-Ubc13结合的遗传突变会降低TRAF6的活性，从而降低NF-κB的活化。但是，迄今为止，尚无小分子调节剂可抑制TRAF6-Ubc13相互作用，从而抵消NF-κB信号传导和相关疾病。这里，使用高通量小分子筛选方法，我们发现了TRAF6-Ubc13相互作用的抑制剂，可在体外和细胞中降低TRAF6-Ubc13的活性。我们发现，该化合物C25-140还可在人和鼠原代细胞的各种免疫和炎性信号通路中抑制NF-κB的活化。重要的是，在临床前