(4aR,10bR)-3,4,4a,10b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4,3-b][1,4]oxazin-9-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: (4aR,10bR)-3,4,4a,10b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4,3-b][1,4]oxazin-9-ol
• 英文别名: (4aR,10bR)-2,3,4,4a,5,10b-hexahydrochromeno[4,3-b][1,4]oxazin-9-ol
• 化学式: C₁₁H₁₃NO₃
• 分子量: 207.229
• InChiKey: HDQVTWXXANYCIU-MWLCHTKSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)oxy)butanal 、 (4aR,10bR)-3,4,4a,10b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4,3-b][1,4]oxazin-9-ol 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 以8.1%的产率得到7-(4-((4aR,10bR)-9-hydroxy-2,3,4a,10b-tetrahydro-4H,5H-chromeno[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)butoxy)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  手性在药物设计和作为D3受体（D3R）选择性激动剂的Bitopic配体合成中的意义。

  摘要：

  由于多巴胺D2样受体之间的高度同源性，发现能够区分D2，D3和D4受体亚型的配体仍然是一项重大挑战。先前的工作已举例说明了使用双位配体作为一种强大的策略，可实现对激动剂和拮抗剂的亚型选择性。受D3优先激动剂（+）-PD128,907（1）和PF592,379（2）的化学修饰潜力的启发，我们合成了双位结构以进一步提高其D3R选择性。我们发现支架2的（2S，5S）构象导致特权架构具有增加的亲和力和D3R的选择性。此外，引入连接基的环丙基部分和手性中心的完全拆分，导致铅化合物53和eutomer 53a的D3R结合选择性明显高于参考化合物。此外，大鼠肝微粒体中有利的代谢稳定性支持将来在多巴胺系统失调的体内模型中的研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00702
• 作为产物：
  描述：

  6-methoxychroman-4-one oxime 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium tert-butylate 、 sodium 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 120.0 ℃ 、1.9 MPa 条件下， 反应 0.67h， 生成 (4aR,10bR)-3,4,4a,10b-tetrahydro-2H,5H-chromeno[4,3-b][1,4]oxazin-9-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] D3 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS; METHODS OF PREPARATION; INTERMEDIATES THEREOF; AND METHODS OF USE THEREOF
  [FR] COMPOSÉS AGONISTES DU RÉCEPTEUR D3; PROCÉDÉS DE PRÉPARATION; INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI; ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本文披露了包括多巴胺D3受体激动剂在内的新颖化合物、其组合物、使用方法以及合成这些化合物的方法。进一步披露了D3R选择性激动剂化合物，具体包括具有手性的双位点配体。

  公开号：

  WO2020210785A1

文献信息

• D3 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS; METHODS OF PREPARATION; INTERMEDIATES THEREOF; AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：The United States of America, as Represented by The Department of Health and Human Services

  公开号：EP3953350A1

  公开（公告）日：2022-02-16
• [EN] D3 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS; METHODS OF PREPARATION; INTERMEDIATES THEREOF; AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS AGONISTES DU RÉCEPTEUR D3; PROCÉDÉS DE PRÉPARATION; INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI; ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2020210785A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Disclosed herein are novel compounds including dopamine D3 receptor agonists, compositions thereof, methods of use thereof, and processes of synthesizing the same. Further disclosed are D3R selective agonist compounds, specifically bitopic ligands comprising chirality.

  本文披露了包括多巴胺D3受体激动剂在内的新颖化合物、其组合物、使用方法以及合成这些化合物的方法。进一步披露了D3R选择性激动剂化合物，具体包括具有手性的双位点配体。
• The Significance of Chirality in Drug Design and Synthesis of Bitopic Ligands as D₃ Receptor (D₃R) Selective Agonists
  作者：Francisco O. Battiti、Sophie L. Cemaj、Adrian M. Guerrero、Anver Basha Shaik、Jenny Lam、Rana Rais、Barbara S. Slusher、Jeffery R. Deschamps、Greg H. Imler、Amy Hauck Newman、Alessandro Bonifazi

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00702

  日期：2019.7.11

  improve their D3R selectivity. We found that the (2S,5S) conformation of scaffold 2 resulted in a privileged architecture with increased affinity and selectivity for the D3R. In addition, a cyclopropyl moiety incorporated into the linker and full resolution of the chiral centers resulted in lead compound 53 and eutomer 53a that demonstrate significantly higher D3R binding selectivities than the reference

  由于多巴胺D2样受体之间的高度同源性，发现能够区分D2，D3和D4受体亚型的配体仍然是一项重大挑战。先前的工作已举例说明了使用双位配体作为一种强大的策略，可实现对激动剂和拮抗剂的亚型选择性。受D3优先激动剂（+）-PD128,907（1）和PF592,379（2）的化学修饰潜力的启发，我们合成了双位结构以进一步提高其D3R选择性。我们发现支架2的（2S，5S）构象导致特权架构具有增加的亲和力和D3R的选择性。此外，引入连接基的环丙基部分和手性中心的完全拆分，导致铅化合物53和eutomer 53a的D3R结合选择性明显高于参考化合物。此外，大鼠肝微粒体中有利的代谢稳定性支持将来在多巴胺系统失调的体内模型中的研究。