(S)-N-(2-amino-1-(4-(hydroxymethyl)thiazol-2-yl)ethyl)-3-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: (S)-N-(2-amino-1-(4-(hydroxymethyl)thiazol-2-yl)ethyl)-3-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
• 英文别名: N-[(1S)-2-amino-1-[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl]-3-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1H-pyrrole-2-carboxamide
• 化学式: C₁₈H₁₈F₃N₅O₂S
• 分子量: 425.434
• InChiKey: NDDQFKMUJIWWFR-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 1,3-二甲基巴比妥酸 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 、 bis(dibenzylideneacetone)-palladium⁽⁰⁾ 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.17h， 生成 (S)-N-(2-amino-1-(4-(hydroxymethyl)thiazol-2-yl)ethyl)-3-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过合理的设计，合成和抗病毒评估，改进gp120进入拮抗剂作为抗HIV-1剂的临床前优化，具有改善的细胞毒性和ADME特性。

  摘要：

  我们先前报道了开发新的新型类似物NBD-14189（Ref1），从而优化了HIV-1 gp120拮抗剂NBD-11021的里程碑，该类似物显示出对HIV-1HXB2的抗病毒活性，且最大抑制浓度为一半为89 nM。但是，细胞毒性仍然很高，吸收，分布，代谢和排泄（ADME）数据显示相对较差的水溶性。为了优化这些特性，我们用吡啶环取代了化合物中的苯环，并合成了48种新型化合物。一种新的类似物NBD-14270（8）表现出明显的细胞毒性改善，与Ref1和NBD-11021相比，选择性指数值分别提高了3倍和58倍。此外，体外ADME数据清楚地表明，与Ref1相比，水溶性和其他性能有所改善。8的数据表明吡啶骨架是苯基的良好生物等排体，从而允许对该分子的进一步优化。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02149

文献信息

• Preclinical Optimization of gp120 Entry Antagonists as anti-HIV-1 Agents with Improved Cytotoxicity and ADME Properties through Rational Design, Synthesis, and Antiviral Evaluation
  作者：Francesca Curreli、Shahad Ahmed、Sofia M. Benedict Victor、Ildar R. Iusupov、Dmitry S. Belov、Pavel O. Markov、Alexander V. Kurkin、Andrea Altieri、Asim K. Debnath

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02149

  日期：2020.2.27

  inhibitory concentration of 89 nM. However, cytotoxicity remained high, and the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) data showed relatively poor aqueous solubility. To optimize these properties, we replaced the phenyl ring in the compound with a pyridine ring and synthesized a set of 48 novel compounds. One of the new analogues, NBD-14270 (8), showed a marked improvement in cytotoxicity

  我们先前报道了开发新的新型类似物NBD-14189（Ref1），从而优化了HIV-1 gp120拮抗剂NBD-11021的里程碑，该类似物显示出对HIV-1HXB2的抗病毒活性，且最大抑制浓度为一半为89 nM。但是，细胞毒性仍然很高，吸收，分布，代谢和排泄（ADME）数据显示相对较差的水溶性。为了优化这些特性，我们用吡啶环取代了化合物中的苯环，并合成了48种新型化合物。一种新的类似物NBD-14270（8）表现出明显的细胞毒性改善，与Ref1和NBD-11021相比，选择性指数值分别提高了3倍和58倍。此外，体外ADME数据清楚地表明，与Ref1相比，水溶性和其他性能有所改善。8的数据表明吡啶骨架是苯基的良好生物等排体，从而允许对该分子的进一步优化。