2-hydroxy-N-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-hydroxy-N-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide
• 英文别名: N-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-2-oxo-1H-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide
• 化学式: C₂₁H₁₇N₃O₃
• 分子量: 359.384
• InChiKey: VXISEANZJOYOLZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯-5-硝基甲苯 在 吡啶 、 盐酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 2-hydroxy-N-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  使用有效的2-羟基吡唑并[1,5- a ]吡啶骨架的人二氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂靶向骨髓分化

  摘要：

  人二氢乳清酸酯脱氢酶（h DHODH）催化从头进行嘧啶生物合成的速率限制步骤，即二氢乳清酸酯转化为乳清酸酯。h最近发现DHODH与急性骨髓性白血病有关，这种疾病的重症监护标准在几十年内没有改变。这项工作提出了一种新型的h DHODH抑制剂，它基于一种不寻常的羧基生物甾体2-羟基吡唑并[1,5- a ]吡啶，该化合物是从最有效的h DHODH抑制剂之一布雷喹纳开始设计的。基于结构的策略和基于配体的策略的组合产生了化合物4，该化合物显示出类似布雷奎纳尔的hDHODH在体外的效力很高，在细胞毒性和免疫抑制方面也很出色。化合物4还以比使用布雷奎纳的实验所获得的浓度低一个对数位的浓度恢复白血病细胞系中的髓样分化。本文报道了新型h DHODH抑制剂的设计，合成，SAR，X射线晶体学，生物学分析和理化特性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00373

文献信息

• [EN] NOVEL HUMAN DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE (HDHODH) INHIBITORS AND THEIR USE IN TARGETING ONCOLOGICAL DISEASES SENSITIVE TO PYRIMIDINE STARVATION<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA DIHYDROOROTATE DÉSHYDROGÉNASE HUMAINE (HDHODH) ET LEUR UTILISATION DANS LE CIBLAGE DE MALADIES ONCOLOGIQUES SENSIBLES À LA CARENCE EN PYRIMIDINE
  申请人：BOSCHI DONATELLA

  公开号：WO2019234186A1

  公开（公告）日：2019-12-12

  The invention relates to compounds of formulae (I) and (II) which are novel inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase (hDHODH), pharmaceutical compositions containing the aforementioned inhibitors as well as their use in the treatment of TUMOR diseases related, in particular acute myelogenous leukemia (AML), triple- negative breast cancer, PTEN-mutant tumors, and KRAS-driven tumors.

  本发明涉及公式（I）和（II）的化合物，这些化合物是人类二氢乳酸酯脱氢酶（hDHODH）的新型抑制剂，药物组合物包含上述抑制剂，以及它们在治疗与肿瘤相关的疾病中的用途，特别是急性髓性白血病（AML）、三阴性乳腺癌、PTEN突变肿瘤和KRAS驱动肿瘤的治疗。
• [EN] PYRAZOLO DERIVATIVES AS HUMAN DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE (HDHODH) INHIBITORS FOR USE AS ANTIVIRALS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLO EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA DIHYDROOROTATE DÉSHYDROGÉNASE HUMAINE (HDHODH), DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS EN TANT QU'ANTIVIRAUX
  申请人：DRUG DISCOVERY AND CLINIC S R L

  公开号：WO2022101382A1

  公开（公告）日：2022-05-19

  The invention relates to hDHODH inhibitors, in particular 2- hydroxypyrazolo[1,5- a]pyridine derivatives, for use as antiviral agents. The hDHODH inhibitors for use according to the invention are effective as inhibitors of the replication of a wide spectrum of both DNA and RNA viruses, including, i.a., Herpes simplex virus 1 (HSV-1), Herpes simplex virus 2 (HSV-2), Influenza A virus, Influenza B virus, Respiratory syncytial virus (RSV), Severe acute respiratory syndrome coronavirus 1 (SARS-CoV-1), Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and Middle East respiratory syndrome- related coronavirus (MERS-CoV).

  本发明涉及hDHODH抑制剂，特别是2-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，用作抗病毒剂。本发明中使用的hDHODH抑制剂有效地抑制广谱DNA和RNA病毒的复制，包括但不限于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、严重急性呼吸综合症冠状病毒1型（SARS-CoV-1）、严重急性呼吸综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2）和中东呼吸综合症相关冠状病毒（MERS-CoV）。
• NOVEL HUMAN DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE (HDHODH) INHIBITORS AND THEIR USE IN TARGETING ONCOLOGICAL DISEASES SENSITIVE TO PYRIMIDINE STARVATION
  申请人：Boschi, Donatella

  公开号：EP3802527A1

  公开（公告）日：2021-04-14
• NOVEL HUMAN DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE (hDHODH) INHIBITORS AND THEIR USE IN TARGETING ONCOLOGICAL DISEASES SENSITIVE TO PYRIMIDINE STARVATION
  申请人：BOSCHI Donatella

  公开号：US20210230156A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  Compounds of formulae (I) and (II) which are novel inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase (hDHODH) and pharmaceutical compositions containing the compounds of formulae (I) and (II) are provided. A method for treating tumor diseases, including acute myelogenous leukemia (AML), triple-negative breast cancer, PTEN-mutant tumors, and KRAS-driven tumors by administering pharmaceutical compositions containing the compounds of formulae (I) and (II) is also provided.
• Targeting Myeloid Differentiation Using Potent 2-Hydroxypyrazolo[1,5-<i>a</i>]pyridine Scaffold-Based Human Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors
  作者：Stefano Sainas、Agnese C. Pippione、Elisa Lupino、Marta Giorgis、Paola Circosta、Valentina Gaidano、Parveen Goyal、Davide Bonanni、Barbara Rolando、Alessandro Cignetti、Alex Ducime、Mikael Andersson、Michael Järvå、Rosmarie Friemann、Marco Piccinini、Cristina Ramondetti、Barbara Buccinnà、Salam Al-Karadaghi、Donatella Boschi、Giuseppe Saglio、Marco L. Lolli

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00373

  日期：2018.7.26

  has been designed starting from brequinar, one of the most potent hDHODH inhibitors. A combination of structure-based and ligand-based strategies produced compound 4, which shows brequinar-like hDHODH potency in vitro and is superior in terms of cytotoxicity and immunosuppression. Compound 4 also restores myeloid differentiation in leukemia cell lines at concentrations that are one log digit lower than

  人二氢乳清酸酯脱氢酶（h DHODH）催化从头进行嘧啶生物合成的速率限制步骤，即二氢乳清酸酯转化为乳清酸酯。h最近发现DHODH与急性骨髓性白血病有关，这种疾病的重症监护标准在几十年内没有改变。这项工作提出了一种新型的h DHODH抑制剂，它基于一种不寻常的羧基生物甾体2-羟基吡唑并[1,5- a ]吡啶，该化合物是从最有效的h DHODH抑制剂之一布雷喹纳开始设计的。基于结构的策略和基于配体的策略的组合产生了化合物4，该化合物显示出类似布雷奎纳尔的hDHODH在体外的效力很高，在细胞毒性和免疫抑制方面也很出色。化合物4还以比使用布雷奎纳的实验所获得的浓度低一个对数位的浓度恢复白血病细胞系中的髓样分化。本文报道了新型h DHODH抑制剂的设计，合成，SAR，X射线晶体学，生物学分析和理化特性。