cyclo[DKP-RGD]benzylamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: cyclo[DKP-RGD]benzylamine
• 英文别名: 2-[(1S,5S,11S,15R)-18-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-4,7,10,13,17,19-hexaoxo-3,6,9,12,16,18-hexazabicyclo[13.2.2]nonadecan-5-yl]acetic acid
• 化学式: C₂₇H₃₈N₁₀O₈
• 分子量: 630.661
• InChiKey: CTYFZHUXWOIDBN-OKYOBFRVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -7.2
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  294
• 氢给体数：
  9
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cyclo[DKP-RGD]benzylamine 、 4-((4-(((2-((3S,6S,7R,9aS)-3-(benzhydrylcarbamoyl)-6-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)butanamido)-5-oxooctahydro-1H-pyrrolo[1,2-a]azepin-7-yl)ethyl)(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)benzyl)oxy)-4-oxobutanoic acid 在 N-hydroxysulfosuccinimide sodium salt 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 aq. phosphate buffer 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.0h， 以40%的产率得到2-((1S,5S,11S,15R)-18-(4-((4-((4-(((2-((3S,6S,7R,9aS)-3-(benzhydrylcarbamoyl)-6-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)butanamido)-5-oxooctahydro-1H-pyrrolo[1,2-a]azepin-7-yl)ethyl)-(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)benzyl)oxy)-4-oxobutanamido)-methyl)benzyl)-11-(3-guanidinopropyl)-4,7,10,13,17,19-hexaoxo-3,6,9,12,16,18-hexaazabicyclo[13.2.2]nonadecan-5-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  合成和双重作用生物学评价环-RGD / SMAC模拟物偶联物靶向α v β 3 /α v β 5点整联和IAP蛋白†

  摘要：

  合理的设计，合成和体外双重作用缀合物的生物学评价11-13，含有肿瘤靶向，整合素α v β 3 /α v β 5的配体部分和促凋亡SMAC模拟物部分（环-RGD / SMAC模拟物共轭）。通常通过这些双重作用缀合物来维持两个分开的单元的结合强度。特别地，单独的单元（锚点每个单元上;性质，长度和接头的稳定性）之间的连接影响针对其分子靶的每个部分的活性（整合α v β 3 /α v β对于环-RGD为5，对于SMAC模拟物为IAP蛋白）。每个缀合物部分耐受不同的取代，同时保留对每个靶标的结合亲和力。

  DOI：

  10.1039/c4ob00207e

文献信息

• Synthesis and Biological Evaluation of RGD Peptidomimetic-Paclitaxel Conjugates Bearing Lysosomally Cleavable Linkers
  作者：Alberto Dal Corso、Michele Caruso、Laura Belvisi、Daniela Arosio、Umberto Piarulli、Clara Albanese、Fabio Gasparri、Aurelio Marsiglio、Francesco Sola、Sonia Troiani、Barbara Valsasina、Luca Pignataro、Daniele Donati、Cesare Gennari

  DOI：10.1002/chem.201500158

  日期：2015.4.27

  concentrations and showed good stability at pH 7.4 and pH 5.5. Cleavage of the two peptide linkers was observed in the presence of lysosomal enzymes, whereas conjugate 8, which possesses a nonpeptide “uncleavable” linker, remained intact under these conditions. The antiproliferative activities of the conjugates were evaluated against two isogenic cell lines expressing the integrin receptor at different levels:

  两个小分子-药物偶联物（SMDCs，6和7），具有lysosomally可切割的接头（即缬氨酸-丙氨酸和Phe-赖氨酸的肽序列）由α偶联合成v β 3整合素配体环[DKP-RGD] ‐CH 2 NH 2（2）与抗癌药紫杉醇（PTX）。还合成了带有非肽“不可裂解”接头的第三个环[DKP–RGD] –PTX缀合物（8），作为阴性对照进行测试。这三个SMDCs能够抑制生物素化的玻连蛋白结合到纯化的α V β 3整联蛋白受体在纳摩尔浓度，在pH 7.4和pH 5.5下显示出良好的稳定性。在溶酶体酶的存在下观察到两个肽接头的切割，而具有非肽“不可切割”接头的缀合物8在这些条件下保持完整。缀合物的抗增殖活性针对表达整联在不同级别受体2个同基因细胞系进行了评价：急性淋巴母细胞白血病细胞系CCRF-CEM（α V β 3 - ）和其亚克隆CCRF-CEMα V β 3（α V β 3 +）。环显示了相当有效的整联蛋白靶向性[DKP-RGD]
• Neutrophil Elastase Promotes Linker Cleavage and Paclitaxel Release from an Integrin-Targeted Conjugate
  作者：André Raposo Moreira Dias、Arianna Pina、Amelia Dean、Hans-Georg Lerchen、Michele Caruso、Fabio Gasparri、Ivan Fraietta、Sonia Troiani、Daniela Arosio、Laura Belvisi、Luca Pignataro、Alberto Dal Corso、Cesare Gennari

  DOI：10.1002/chem.201805447

  日期：2019.2.1

  enzymes, to promote the activation of an anticancer drug at the tumor site. The peptidomimetic integrin ligand cyclo(DKP-RGD) was found to accumulate on the surface of αv β3 integrin-expressing human renal cell carcinoma 786-O cells. The ligand was conjugated to the anticancer drug paclitaxel through a Asn-Pro-Val (NPV) tripeptide linker, which is a substrate of neutrophil-secreted elastase. In vitro

  这项工作利用了癌症的特征之一，即免疫系统肿瘤浸润细胞和白细胞分泌酶的存在，以促进肿瘤部位抗癌药物的激活。发现拟肽整合素配体环（DKP-RGD）积聚在表达αv β3整合素的人肾细胞癌786-O细胞的表面。该配体通过 Asn-Pro-Val (NPV) 三肽接头（中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶的底物）与抗癌药物紫杉醇缀合。体外接头裂解测定和细胞抗增殖实验证明了这种肿瘤靶向缀合物的功效，为潜在的治疗应用开辟了道路。
• Multimeric Presentation of RGD Peptidomimetics Enhances Integrin Binding and Tumor Cell Uptake
  作者：Arianna Pina、Malika Kadri、Daniela Arosio、Alberto Dal Corso、Jean‐Luc Coll、Cesare Gennari、Didier Boturyn

  DOI：10.1002/chem.202001115

  日期：2020.6.10

  The use of multimeric ligands is considered as a promising strategy to improve tumor targeting for diagnosis and therapy. Herein, tetrameric RGD (Arg‐Gly‐Asp) peptidomimetics were designed to target αvβ3 integrin‐expressing tumor cells. These compounds were prepared by an oxime chemoselective assembly of cyclo (DKP‐RGD) ligands and a cyclodecapeptide scaffold, which allows a tetrameric presentation

  多聚体配体的使用被认为是改善用于诊断和治疗的肿瘤靶向的有前途的策略。在本文中，四聚体RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）的肽模拟物设计为靶向α v β 3整联蛋白表达的肿瘤细胞。这些化合物是通过环（DKP-RGD）配体和环十肽支架的肟化学选择性组装而制备的，该支架可以进行四聚体呈递。将所得的四聚体RGD肽模拟物显示改善了α v β 3整联与单体形式结合相比。有趣的是，这些化合物还能够以与四聚体RGD肽相同的方式增强肿瘤细胞的内吞作用。总之，结果表明四聚体的潜力环（DKP‐RGD）配体用于体内成像和药物递送。
• Synthesis and Biological Evaluation of Paclitaxel Conjugates Involving Linkers Cleavable by Lysosomal Enzymes and α_V β₃ -Integrin Ligands for Tumor Targeting
  作者：Paula López Rivas、Ivan Ranđelović、André Raposo Moreira Dias、Arianna Pina、Daniela Arosio、József Tóvári、Gábor Mező、Alberto Dal Corso、Luca Pignataro、Cesare Gennari

  DOI：10.1002/ejoc.201800447

  日期：2018.6.22

  Hitting the bull's eye with the best dart: RGD‐peptidomimetics with high binding affinity for integrin αvβ3, which is overexpressed in the blood vessels of several human cancers, were conjugated to the cytotoxic drug paclitaxel; variation of the αvβ– integrin ligand, a linker cleavable by lysosomal enzymes and a spacer permit the identification of a conjugate with high tumor targeting index (TI = 533)

  击中靶心与最好镖： RGD-肽模拟物以高结合亲和力整合素α v β 3，这是在几种人类癌症中的血管中过度表达，被缀合至细胞毒性药物紫杉醇; 的α的变动v β-整合素配体，由溶酶体酶的接头切割和间隔允许缀合物的鉴定具有高肿瘤靶向指数（TI = 533）。
• Multivalency Increases the Binding Strength of RGD Peptidomimetic-Paclitaxel Conjugates to Integrin α_V β₃
  作者：André Raposo Moreira Dias、Arianna Pina、Alberto Dal Corso、Daniela Arosio、Laura Belvisi、Luca Pignataro、Michele Caruso、Cesare Gennari

  DOI：10.1002/chem.201703093

  日期：2017.10.17

  Unity makes strength: Multivalent binding can effectively increase the strength of ligand–receptor interactions. Newly synthesized (cyclo[DKP-RGD])n-Val-Ala-Paclitaxel (n=1–4) compounds show an affinity for integrin αVβ3, which increases with the number of cyclo[DKP-RGD] ligands.

  团结创造力量：多价结合可以有效提高配体-受体相互作用的强度。新合成的（环[DKP-RGD]）ñ -Val-ALA-紫杉醇（N = 1-4）的化合物显示了整合素α的亲和力V β 3，这与数量的增加环[DKP-RGD]配体。