2-((4-chloro-3-fluorophenoxy)methyl)oxirane | 1500600-33-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 2-((4-chloro-3-fluorophenoxy)methyl)oxirane
• 英文别名: 2-[(4-Chloro-3-fluorophenoxy)methyl]oxirane
• CAS: 1500600-33-8
• 化学式: C₉H₈ClFO₂
• 分子量: 202.613
• InChiKey: UMWOUFHXYAAMSW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  21.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-((4-chloro-3-fluorophenoxy)methyl)oxirane 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 5-chloro-N-(1-(3-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)pyrrolidin-3-yl)benzofuran-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  INHIBITORS OF INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY

  摘要：

  本公开涉及一般作为综合应激反应（ISR）通路抑制剂有用的治疗剂。

  公开号：

  US20200270232A1

文献信息

• [EN] MODULATORS OF INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY<br/>[FR] MODULATEURS DE LA VOIE DE RÉPONSE INTÉGRÉE AU STRESS
  申请人：PRAXIS BIOTECH LLC

  公开号：WO2020252207A1

  公开（公告）日：2020-12-17

  The present disclosure relates generally to therapeutic agents that may be useful as modulators of Integrated Stress Response (ISR) pathway.

  本公开涉及一般与治疗剂相关的内容，这些治疗剂可能作为整合性应激反应（ISR）通路的调节剂。
• [EN] INHIBITORS OF INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA VOIE DE RÉPONSE INTÉGRÉE AU STRESS
  申请人：PRAXIS BIOTECH LLC

  公开号：WO2020252205A1

  公开（公告）日：2020-12-17

  The present disclosure relates generally to therapeutic agents that may be useful as inhibitors of Integrated Stress Response (ISR) pathway.

  本公开涉及通常可用作抑制综合应激反应（ISR）途径的治疗剂。
• Pharmacological inhibition of the integrated stress response accelerates disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model
  作者：Elías Marlin、Miguel Valencia、Nuria Peregrín、Roberto Ferrero、María Jesús Nicolás、Rodrigo Vinueza‐Gavilanes、Antonio Pineda‐Lucena、Julio Artieda、Montserrat Arrasate、Tomás Aragón

  DOI：10.1111/bph.16260

  日期：2024.2

  The integrated stress response (ISR) regulates translation in response to diverse stresses. ISR activation has been documented in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients and ALS experimental models. In experimental models, both ISR stimulation and inhibition prevented ALS neurodegeneration; however, which mode of ISR regulation would work in patients is still debated. We previously demonstrated that the ISR modulator ISRIB (Integrated Stress Response InhiBitor, an eIF2B activator) enhances survival of neurons expressing the ALS neurotoxic allele SOD1 G93A. Here, we tested the effect of two ISRIB‐like eIF2B activators (2BAct and PRXS571) in the disease progression of transgenic SOD1^G93A mice.

  After biochemical characterization in primary neurons, SOD1^G93A mice were treated with 2BAct and PRXS571. Muscle denervation of vulnerable motor units was monitored with a longitudinal electromyographic test. We used a clinical score to document disease onset and progression; force loss was determined with the hanging wire motor test. Motor neuronal survival was assessed by immunohistochemistry.

  In primary neurons, 2BAct and PRXS571 relieve the ISR‐imposed translational inhibition while maintaining high ATF4 levels. Electromyographic recordings evidenced an earlier and more dramatic muscle denervation in treated SOD1^G93A mice that correlated with a decrease in motor neuron survival. Both compounds anticipated disease onset and shortened survival time.

  2BAct and PRXS571 anticipate disease onset, aggravating muscle denervation and motor neuronal death of SOD1^G93A mice. This study reveals that the ISR works as a neuroprotective pathway in ALS motor neurons and reveals the toxicity that eIF2B activators may display in ALS patients.

  背景和目的综合应激反应（ISR）调节翻译以应对各种应激。肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）患者和 ALS 实验模型中都有 ISR 激活的记录。在实验模型中，刺激和抑制 ISR 都能防止 ALS 神经变性；然而，哪种 ISR 调节模式对患者有效仍存在争议。我们之前证明，ISR 调节剂 ISRIB（Integrated Stress Response InhiBitor，一种 eIF2B 激活剂）能提高表达 ALS 神经毒性等位基因 SOD1 G93A 的神经元的存活率。在此，我们测试了两种类似于 ISRIB 的 eIF2B 激活剂（2BAct 和 PRXS571）对转基因 SOD1G93A 小鼠疾病进展的影响。通过纵向肌电图测试监测脆弱运动单元的肌肉神经支配。我们使用临床评分来记录疾病的发生和进展；通过悬丝运动测试来确定力的损失。主要结果在原发性神经元中，2BAct 和 PRXS571 可缓解 ISR 带来的翻译抑制，同时维持较高的 ATF4 水平。肌电图记录显示，经处理的 SOD1G93A 小鼠的肌肉变性更早、更明显，这与运动神经元存活率的下降有关。结论和意义2BAct 和 PRXS571 可预测疾病的发生，加剧 SOD1G93A 小鼠的肌肉神经支配和运动神经元死亡。这项研究揭示了 ISR 在 ALS 运动神经元中作为神经保护途径的作用，并揭示了 eIF2B 激活剂在 ALS 患者中可能表现出的毒性。
• Inhibitors of integrated stress response pathway
  申请人：PRAXIS BIOTECH LLC

  公开号：US11166942B2

  公开（公告）日：2021-11-09

  The present disclosure relates generally to therapeutic agents that may be useful as inhibitors of Integrated Stress Response (ISR) pathway.

  本公开内容一般涉及可用作综合应激反应（ISR）通路抑制剂的治疗剂。
• Modulators of integrated stress response pathway
  申请人：Praxis Biotech LLC

  公开号：US11318133B2

  公开（公告）日：2022-05-03

  The present disclosure relates generally to therapeutic agents that may be useful as modulators of Integrated Stress Response (ISR) pathway.

  本公开总体上涉及可用作综合应激反应（ISR）途径调节剂的治疗剂。